肾癌常见基因突变及药物开发
过去十年里，转移性肾细胞癌（mRCC）的治疗发生了巨大的变化。现有的治疗选择已经大大扩展，包括免疫检查点抑制剂、新的靶向药物和联合策略等。合适的治疗选择和治疗顺序对优化临床结果越来越重要。
恶性肿瘤的发生是因为原癌基因的激活和抑癌基因的功能丧失，涉及多个基因的改变。很多靶向药物在其他肿瘤中有比较好的流行病学指导标准，有特异的基因位点协助精确治疗，而肾癌的精准治疗目前处在快速发展的探索阶段。
肾癌存在许多染色体畸变和基因突变[1]，目前已有超过15种被确认的单基因变异相关的肾癌综合征，也有部分患者由于单核苷酸多态性（SNPs）存在复杂的遗传模式[2]。更好地理解肿瘤基本生物学及其微环境机制，推动着新的诊断和治疗方法的发展。此外，许多与治疗和疾病特异性转归密切相关的生物标志物也已经被确定，并将很快将被纳入晚期疾病患者的临床决策中。
基因组学Genomics是研究生物基因组和如何利用基因的一门学问。用于概括涉及基因作图、测序和整个基因组功能分析的遗传学分支。该学科提供基因组信息以及相关数据系统利用试图解决生物、医学和工业领域的重大问题。大规模的基因组测序工作已经发现了一定的模式来描述肾细胞癌的发生，特别是肾透明细胞癌（ccRCC），以VHL失活为特征，基本上都是通过VHL突变或启动子甲基化引起的表观遗传沉默而发生。编码pVHL复合物其他成分的基因突变（如TCEB1）也会导致pVHL失活，并有不同的临床过程[3-5]。pVHL负责缺氧诱导因子1α（HIF1α）和HIF2α的蛋白水解降解，HIF1α和HIF2α是调节参与血管生成、细胞周期进程和代谢的下游途径的转录因子。针对所述路径已设计出许多治疗药物，包括已批准的药物和正在研究的实验药物（如图1）[6]。RCC中常见的突变基因还包括PBRM1、SETD2、BAP1、KDM5C以及PI3K通路基因PTEN等。
分子病理学提供了大量的肿瘤异质性信息，不同的基因突变还和预后密切相关，药物研发与也围绕这些生物标记物开展了大量工作。
图 1 ：肾细胞癌中与药物开发相关的肿瘤信号通路[6]
图注:
The therapeutic agents included in boxes are FDA approved; all other agents are currently being investigated. APC, antigen-presenting cell; CTLA-4, cytotoxic T lymphocyte antigen 4; CXCR4, CXC-chemokine receptor 4; ECM, extracellular matrix; EPO, erythropoietin; FH, fumarate hydratase; GLUT1, solute carrier family 2, facilitated glucose transporter member 1; HDACi, histone deacetylase inhibitor; IDH, isocitrate dehydrogenase; IDO, indoleamine 2,3-dioxygenase; LAG3, lymphocyte activation gene 3; LDH, lactate dehydrogenase; Met, methyl group; PARP; poly(ADP-ribose) polymerase; PD-1, programmed cell death 1; PD-L1, programmed cell death 1 ligand 1; pVHL, Von Hippel Lindau disease tumour suppressor protein; SDH, succinate dehydrogenase; TCA, tricarboxylic acid; TME; tumour microenvironment; Ub, ubiquitin
本篇重点关注与疾病进展有关的分子和基因组标记物，
探讨针对晚期肾癌特定亚组患者的个体化和指导治疗方法。
RCC分子特征助力临床决策
目前来看，基因组数据尚未纳入转移性肾细胞癌患者的临床决策中，但新出现的数据揭示了特定基因组改变与治疗反应和/或生存结局的关联。
对于一些高风险、特殊病理、具有家族史、晚期的患者，基因诊断可以辅助临床治疗决策，并提高透明细胞肾癌患者的风险预测。对于非透明细胞组织学类型和其他临床因素（年龄小于45岁，双肾多发肿瘤等），应考虑进行遗传相关基因检测，以确定与肿瘤遗传及易感性有关的基因。基因检测结果可能直接影响治疗方式的选择（手术治疗还是系统性治疗），同时有助于判断其他家族成员是否需要进行基因检测。肾细胞癌的一线治疗包括对低风险患者使用VEGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），对中等风险或高风险疾病患者使用免疫检查点抑制剂。提前或延迟肾切除术应根据风险评估和临床状况考虑（如图2）[6]。
图 2 : 转移性肾癌患者的一线治疗方法[6]
总结
随着ICIs和下一代VEGFR-TKIs的引入，晚期肾癌患者的OS有了显著改善。新的联合策略可以实现两种治疗方式或其他药物类别之间的协同作用，扩大一线治疗的选择。而了解基因突变特征有助于精准用药，协助晚期肾癌患者进行药物个体化选择，也可以提示预后风险。基因组测序和分子特征的快速发展促进了肿瘤精准治疗的进步，但在肾癌领域，还需要更多的证据和更精确的生物标志物来指导临床决策。令人欣慰的是，快速的进展已使肿瘤治疗越来越详细且个体化。希望在不久的将来，这些生物数据可更多地服务于临床工作。
参考文献:
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1. Gerlinger M. et al. Intratumor heterogeneity and branched evolution revealed by multiregion sequencing. N Engl J Med. 2012 Mar 8;366(10):883-892.
2. Presented By Brian Shuch at 2019 Genitourinary Cancers Symposium
3. Sato, Y. et al. Integrated molecular analysis of clear-cell renal cell carcinoma. Nat. Genet. 45, 860–867 (2013)
4. Hakimi, A. A., Pham, C. G. & Hsieh, J. J. A clear picture of renal cell carcinoma. Nat. Genet. 45, 849–850 (2013).
5. Hakimi, A. A. et al. TCEB1-mutated renal cell carcinoma: a distinct genomic and morphological subtype. Mod. Pathol. 28, 845–853 (2015).
6. Ritesh R. Kotecha, Robert J. Motzer & Martin H. Voss. Towards individualized therapy for metastatic renal cell carcinoma. Nature Reviews Clinical Oncology volume 16, pages621–633(2019)
原创作者 董培
中山大学肿瘤防治中心
副主任医师
中南大学-哈佛大学联合培养博士，硕士生导师； 中国临床肿瘤学会（CSCO）青委委员；广东省抗癌协会泌尿生殖系委员会委员；广东省医师协会泌尿生殖委员会委员；广东省泌尿生殖协会泌尿肿瘤学分会委员
专业方向 :
中山大学肿瘤防治中心泌尿肿瘤MDT核心成员；擅长各种泌尿系肿瘤的综合诊治，肾癌全程管理专家，微创保肾治疗复杂性肾肿瘤，转移性晚期肾癌的个体化综合治疗
本文原创作者为董培医师，已获得作者授权发布。
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