【BC视界】ESMO临床获益量表在早期乳腺癌治疗领域的应用

发布日期: 2022-11-30 |
肿瘤
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乳腺癌

简介

       据估计,2010年癌症年度总成本为1.16万亿美元,约占全球GDP的2%,且仍在呈指数增长。乳腺癌是最常见的女性恶性肿瘤,乳腺癌患者的持续治疗是导致癌症治疗开支增长的最重要原因之一。因此,对临床获益进行客观的评估非常重要。这些考虑强调了需要经验证的工具来评估治疗价值,其中价值被确认为临床获益和成本之间的平衡。基于此,欧洲肿瘤内科学会(ESMO)和美国临床肿瘤学会(ASCO)都成立了工作组来解决这些问题,并且各自开发并发布了一个评价新抗癌治疗的平台 — ESMO临床获益量表(ESMO-MCBS)和ASCO框架,用于评估癌症治疗的价值。

       欧洲肿瘤内科学会(ESMO)于2015年推出了一个可评估临床获益程度的工具——ESMO临床获益量表(ESMO-MCBS),并于2017年修订为ESMO-MCBS 1.1版。该量表旨在为肿瘤治疗提供经过验证的和合理的分层过程,其开发过程以“合理性问责制”为基础,包括广泛的领域内检测和针对“合理性”的同行审议。

       本研究是首个在早期乳腺癌中对ESMO-MCBS表格1进行大规模检测的研究,以评估ESMO-MCBS在该人群中的适用性,确定评分能否反映临床实践(合理性)以及该工具的不足。此外,本研究综述了乳腺癌领域最常见疗法/治疗策略的获益大小,从而对可选方案进行重新评估。

 

研究方法

       ESMO-MCBS 的表格(表1)旨在评估辅助和新辅助研究,适用于所有被纳入的研究。

表1 ESMO-MCBS V.1.1 评估表

       通过PubMed、FDA或EMA注册网站确定临床研究,对奠定当前临床实践基础的关键3期研究和推动药物初步注册的随机2期研究进行评分。在PubMed数据库中初步检索、筛选出乳腺癌(新)辅助治疗的3期、随机对照研究并与FDA/EMA网站和ESMO、NCCN指南交叉验证以甄别改变临床实践的关键3期研究。此外,筛选出ESMO和NCCN指南引用的关键meta分析。

       对比新疗法与标准方案的随机对照研究或meta分析符合进行评分的要求。若满足ESMO-MCBS 表格1中定义的评分标准则可评分,数据不足、影响评分时则联系通讯作者提供数据或澄清,若未收到回复则标记为不可评估或排除分析。所有评分均由临床获益工作组成员审查准确性并报送ESMO乳腺癌委员会审查数据的合理性。

       根据ESMO-MCBS应用规则进行评分。最初仅根据DFS或pCR结果评估,待总生存期成熟后根据OS重新评估并确定最终评分。对于早期DFS获益明显、揭盲后接受交叉治疗的研究(未设盲),由于OS结果被交叉污染,因此无法评估。无法评分的研究被分为以下四类:1)未达到统计学意义:无法评估获益(NEB);2)非劣效性未得到验证:阴性非劣效性(NNI);3)缺乏数据,无法评估:评分不适用(SNA);4)不可评分的亚组数据。

 

研究结果

       共六十五项研究符合评估要求:59项单独研究和6项荟萃分析(其中5项是单独患者水平数据荟萃分析),产生与101项治疗比较相关的数据,其中61项显示显著获益或非劣效性,可以进行评分。本文节选了辅助内分泌治疗的评分结果:

1. 他莫昔芬

       相比安慰剂,他莫昔芬5年延长治疗被评为A级。在临床试验和meta分析中,他莫昔芬延长治疗分别改善长期生存率(OS)6%和9%(表2)。

表2 他莫昔芬

* HR值的置信区间为95%

 

2. 芳香化酶抑制剂

       芳香化酶抑制剂(AI)IES研究和ITA研究被评为A级,其中ITA研究基于DFS获益(OS数据尚未成熟)获评A级。在5项具有成熟OS数据的研究中,其中2项OS获益未达到显著性阈值而获评B级,另外3项研究获评C级。比较AI 5年与序贯方案(包括他莫昔芬和AI,各2.5年)辅助内分泌治疗的研究获评B级,序贯方案非劣效于仅AI,且毒性更低(表3)。

表3 芳香化酶抑制剂

* HR值的置信区间为95%。 NEB:无可评估的获益。

       Meta分析数据显示,仅AI或他莫昔芬序贯AI用于辅助治疗的评分均为C级。在SOFT-TEXT联合分析中,相比他莫昔芬联合卵巢功能抑制(OFS),AI联合OFS用于绝经前女性的评分为C级,但在ABCSG-12研究中,含AI方案无评级。

 

3. 内分泌延长治疗

       在MA-17研究中,5年他莫昔芬治疗后继续使用来曲唑或安慰剂治疗5年。淋巴结阳性亚组基于DFS获益被评为A级。其他AI延长内分泌治疗的研究均未能证实OS改善。ATLAS研究他莫昔芬5年对比他莫昔芬10年证实乳腺癌死亡率下降2.8%(C级)(表4)。

表4 内分泌延长治疗

* HR值的置信区间为95%。 NEB:无可评估的获益。

 

4. 绝经前女性卵巢功能抑制

       共评估了3项研究。其中2项已成熟的研究均未能证实显著的OS获益。在SOFT研究中,他莫昔芬联合OFS方案显示出1.8%的OS获益(C级),既往化疗亚组患者的OS获益为4.3%(B级)(表5)。

表5 绝经前女性卵巢功能抑制

* HR值的置信区间为95%。 NEB:无可评估的获益。

 

5. 骨改良药物辅助治疗

       6项研究均未能证实OS优势。Meta分析显示乳腺癌死亡率下降1.8%(C级),获益主要由绝经后亚组(3.3%)驱动,评分为B级(表6)。

表6 骨改良药物辅助治疗

* HR值的置信区间为95%。 NEB:无可评估的获益;SNA评分不适用。同行评议

       由ESMO乳腺癌委员会对早期乳腺癌评分进行合理性审查。当研究的主要终点为DFS,且观察到稳健的DFS获益(从相对获益和绝对获益来看),但没有显著的OS获益时,部分评审专家认为NEB不能充分代表无病生存、治疗获益和安全性的临床价值。

 

讨论

       确定ESMO-MCBS v1.1表格1中的缺陷是本研究的关键目的之一,这些缺陷将在未来版本的量表中得到解决。本次检测和同行评议确定了以下几点不足,所有不足均已经过ESMO-MCBS工作组审查且正在采取措施解决,作为ESMO-MCBS v2.0量表的一部分。

1) DFS的HR阈值过于宽松:本次分析显示,最初基于DFS评分的研究OS数据成熟后得分通常会降低,在很多情况下OS获益不显著。这表明B级和C级相对获益的阈值(HR 95% CI的下限分别为0.65-0.85和>0.85)过于宽松,因此,建议降低B级和C级的HR阈值。
2) 当绝对获益非常小时,缺乏DFS绝对获益的限制可能会高估该方案的评分:专家评审员担心,当DFS绝对获益非常小时,根据相对获益获得的高评分不合理。可通过应用“双重规则”纠正这一偏差,即等级标准包括相对获益和绝对获益阈值,其方式与ESMO-MCBS v1.1的所有其他形式一致。
3) 当OS获益未得到验证时,DFS获益不计算在内:在很多情况下,当成熟的OS无显著获益时,从DFS中获得的临床获益未计入评分。当显著的DFS改善未能转化为OS获益时,评为NEB会低估无需医疗服务的时间,这一点是独立于OS的临床价值。
4) 需要在辅助治疗研究中定义OS成熟度:根据ESMO-MCBS V.1.1,如果尚未获得成熟的OS 数据,则以替代得分为准。成熟度通常被定义为大多数预期事件将发生的时间点。在辅助治疗中,当预期事件的数量可能因肿瘤类型和分期而异时,该惯例不适用。因此,在这种情况下评估生存数据的成熟度需要“因地制宜”,在某些情况下,这也可能是同行评审员对合理性产生分歧的来源。建议ESMO-MCBS使用说明纳入OS成熟度指南。例如,早期复发高风险亚型(如内分泌无应答亚型)为5年,内分泌反应性肿瘤应至少8年。
5) 在治疗中未考虑毒性:当前的ESMO-MCBS v1.1表格1中未考虑毒副作用。尽管我们理解患者可能愿意妥协于短期毒性以提高治愈率,但尚不清楚该选择是否适用于长期毒性。本研究支持最早由患者权益倡导团体提出建议,即在ESMO-MCBS v1.1表格1中进行注释以指示急性和/或长期毒性。

 

总结

       在癌症治疗成本呈指数级增长的时代,帮助医生和监管机构评估新治疗方案的工具至关重要。本研究强化了ESMO-MCBS量表在指导乳腺癌辅助治疗中的有效性,确定了该方法的诸多不足之处(包括缺乏急性和长期毒性的解释说明、无法对单臂降阶量表进行分级以及与基于DFS进行分级相关的局限等),且有望在即将发布的ESMO-MCBS v2.0中得以纠正,从而加强该量表及其评分的有效性。以上进展对数据解读、公共卫生和临床决策具有重要意义。

 

参考文献

1. Paluch-Shimon S, et al. Application of the ESMO-Magnitude of Clinical Benefit Scale (V.1.1) to the field of early breast cancer therapies. ESMO Open. 2020 Sep;5(5):e000743.

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