【辉常关注】前列腺癌骨转移的分子机制

发布日期: 2022-11-30 |
肿瘤
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前列腺癌 | 泌尿系统肿瘤
关键词:
辉常关注

 

     

       前列腺癌是我国男性最常见的癌症之一,且发病率呈上升趋势1;大多数前列腺癌最终发展为去势抵抗性前列腺癌 (CRPC)。在此阶段,患者常伴有骨转移;椎体是最常见的骨转移部位2;目前针对骨转移尚无特别有效的治疗方法。一般只针对肿瘤细胞的治疗获益有限,因此近年来研究者们开始关注肿瘤微环境,尤其是肿瘤细胞与肿瘤微环境的相互作用3。深入理解前列腺癌细胞在骨微环境中的生长机制,对于开发有效的前列腺癌骨特异性转移治疗方法至关重要。

肿瘤骨转移的四个过程

       骨转移发展始于肿瘤细胞在骨髓微环境中的定植 (图 1a),这一过程可在疾病早期发生;肿瘤细胞存活并适应局部环境,根据定植部位的不同,部分肿瘤细胞开始生长,而部分进入休眠状态,这一状态可持续1~10年 (图 1b);在存活的肿瘤细胞中,很少量的一部分细胞再激活 (图 1c),形成微转移,最终进入生长期 (图 d),并重塑微环境。在骨转移的过程中,肿瘤细胞逐渐减少对骨微环境中生存信号的依赖。


图1 肿瘤骨转移的发展过程4

雄激素受体 (AR)在前列腺癌骨转移中发挥重要作用

       雄激素和AR在细胞质中形成二聚体并转运到细胞核中,AR与靶基因的启动子区域结合并调节其转录5。前列腺癌的骨转移多发生在去势抵抗阶段,此时AR通过数种机制重新激活 (如AR扩增、AR突变以及经其他通路的激活);以AR剪接变体7 (AR-V7)为代表的AR变体被证实与前列腺癌细胞的药物抵抗以及不良预后相关6,7。因此,去势抵抗阶段在ADT基础上加入AR拮抗剂治疗,可有效抑制骨转移的进展8。AR通路抑制剂在转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC)患者中均显示出较好的疗效,提示抑制AR功能可能会延缓前列腺癌的骨转移3。但值得注意的是,部分转移灶丢失了对AR的依赖性 (如神经内分泌性前列腺癌),因此除抑制AR外,需要在治疗中加入其他靶向骨转移的药物以控制病情,如镭-2238。 


骨微环境在前列腺癌骨转移中发挥重要作用 (图2)

       骨形成是由成骨细胞和破骨细胞主导的持续性重塑过程9;骨基质成分 (如I型胶原蛋白和矿物晶体)对骨强度的维持至关重要,同时骨基质中含有多种生长因子,如胰岛素样生长因子 (IGF)、骨形态发生蛋白 (BMP)、转化生长因子 (TGF)-β1和血小板衍生生长因子 (PDGF)。肿瘤细胞与肿瘤微环境的相互作用逐渐成为目前研究的热门领域,这些骨微环境中,骨细胞成分、骨基质成分以及生长因子被证实在前列腺癌骨转移的四个步骤中发挥重要作用。


图2 骨转移性前列腺癌骨微环境的恶性循环

 

 •  定植

       骨髓微环境中的细胞成分在前列腺癌细胞的定植中发挥重要作用。骨髓含有丰富的窦状脉管系统,有利于循环中肿瘤细胞的迁移;成骨细胞龛是前列腺癌骨转移最先发生的位点。研究表明,前列腺癌细胞通过分泌单胺氧化酶A影响破骨细胞介导的骨吸收和成骨细胞介导的骨形成之间的平衡,并最终促进肿瘤进展10。间充质干细胞 (MSC)也可通过抑制AR信号增加前列腺癌细胞的转移能力。

       趋化因子对于肿瘤细胞在骨微环境中的定植尤为重要,其中研究最清晰的是趋化因子CXC配体12 (CXCL12)和趋化因子受体CXCR4的相互作用 (图3)。前列腺癌细胞表达CXCR4,而骨髓基质细胞分泌CXCL12;前列腺癌细胞向骨髓迁移部分是通过与CXCR4相互作用来实现的11。前列腺癌细胞中CXCL12/CXCR4 轴的激活可能是由致癌事件 (如PTEN的丢失和随后的PI3K/Akt通路激活)或微环境因素 (如缺氧、纤维化和炎症)驱动的。抑制CXCR4的表达可导致血管内皮生长因子 (VEGF) 和基质金属蛋白酶9 (MMP-9)的表达受抑,从而延缓肿瘤的生长和转移;CXCL12可诱导前列腺癌细胞中CD164的表达,从而增加肿瘤细胞在骨髓内皮细胞的粘附能力;在骨转移灶中,CXCL16 (CXCR6配体)可刺激间充质干细胞 (MSC)分化为肿瘤相关成纤维细胞 (CAF),后者分泌高浓度CXCL12。成骨细胞也可分泌CXCL12;骨髓中的休眠的转移性前列腺癌细胞表达TGF-β2,刺激CXCL12和CXCR4的过表达。最后,缺氧诱导因子 (HIF) -1a和HIF-2a可能会诱导上皮间质转化 (EMT)相关分子的表达;相反,抑制CXCL12可能导致转移性前列腺肿瘤细胞中MMP-9、ZEB-1、CD133和CXCR4的表达下调。前列腺癌细胞与骨髓基质细胞之间的各种分子相互作用可能成为前列腺癌骨转移未来的治疗靶点。


图3 CXCL12/CXCR4轴在前列腺癌骨转移中的作用 


 •  休眠

       当前列腺癌细胞在骨髓定植后,骨髓基质细胞通过分泌TGF-β2、外泌体 (MSC来源)和血小板反应蛋白1 (TSP1)调控前列腺癌细胞的休眠12。骨髓基质细胞吸收前列腺癌细胞释放的外泌体,从而重塑基因表达谱和细胞信号通路以促进癌细胞的转移13。其他调控转移性肿瘤细胞休眠的重要分子或通路包括骨形态发生蛋白7 (BMP7)和Wnt信号通路等3。休眠的转移性前列腺癌细胞是肿瘤复发和骨转移形成的重要原因之一3


 •  再激活及生长

       骨髓中休眠的前列腺癌细胞可被交感神经信号重新激活,例如去甲肾上腺素 (NE),从而使肿瘤细胞转变为增殖状态14;研究表明,前列腺癌细胞可以通过细胞粘附分子逃避休眠15;肿瘤相关骨微环境中的缺氧、血管生成和骨吸收也与休眠肿瘤细胞的再激活有关16;由于G0/G1细胞周期停滞是细胞休眠的原因之一,某些药物或细胞因子可以促进肿瘤细胞退出G0期进入G2/M期,从而可能诱导转移性肿瘤细胞重新激活,促进肿瘤发展3


总结

       转移性前列腺癌是前列腺癌患者死亡的主要原因,也为公共卫生系统带来巨大负担。前列腺癌易发生骨转移,主要涉及癌细胞定植、休眠、再激活及生长过程。转移性前列腺癌细胞与骨微环境的相互作用非常复杂。深入了解骨微环境,尤其骨微环境所涉及的恶性循环通路,可为前列腺癌骨转移的治疗提供理论依据。

 

参考文献:

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