前列腺癌被认为是最易遗传的癌症之一1。尽管对前列腺特异性抗原 (PSA)的广泛筛查使得前列腺癌可以更早被诊断，但由于其特异性有限，PSA是最具争议的生物标志物之一。随着基因检测方法的发展以及相关研究的深入，基因组相关检测手段已经成为疾病研究和影响临床决策的重要一环。研究表明，DNA修复缺陷是前列腺癌的潜在驱动因素。与普通人群相比，胚系基因突变[乳腺癌1号基因 (BRCA1)或乳腺癌2号基因 (BRCA2)]携带者的前列腺癌患病风险分别升高约1.8～3.75或8.6倍2,3。特定的基因改变将提示医生选择何种治疗策略对患者进行个性化管理；因此对于符合要求的患者，临床医生应推荐其进行基因检测。
1. 前列腺癌患者常见基因突变
TCGA数据库分析结果显示，前列腺癌中最常见的突变是错义突变，最常见的突变类型是单核苷酸多态性 (SNP)，尤以C碱基替换为T碱基最为多见。
(A) 突变分类；(B) 突变类型；(C) SNV分类；(D) 各样本突变数；(E) 突变分类总结
图1 TCGA前列腺癌队列中的突变分类、突变类型以及单核苷酸位点变异(SNV)分类4
2. 基因改变影响前列腺癌风险分层及临床决策
图2 基因改变预测前列腺癌患病风险、疾病风险及指导临床决策5
•用于前列腺癌患病风险分层的生物标记物
a. Mi-前列腺评分：
Mi-前列腺评分通过检测尿液中的mRNA生物标记物，确定活检中存在前列腺癌的风险。非编码前列腺癌抗原3 (PCA3)是前列腺癌早期的特异性标记物，用于确认是否开始或重复活检；NCCN指南推荐PCA3用于具有较高前列腺癌风险且之前至少一次活检阴性的男性。TMPRSS2-ERG融合基因有独立于PCA3的预测作用；Salami等人建议将血清PSA、PCA3 (敏感性93%)和TMPRSS2-ERG融合基因 (特异性87%)结合在一个多变量算法中。在针对临床应用进行优化后，这一算法预测前列腺癌的受试者工作特征曲线下面积(AUC)为0.88，特异性为90%，敏感性为80%6。在另一项纳入443例患者的多中心回顾性分析中，TMPRSS2-ERG融合基因被证明是具有临床意义的前列腺癌最特异的生物标志物 (特异性93.2%，敏感性24.3%)，当与PCA3联合检测时，能够在不影响PCA3特异性 (49.6%)的情况下将敏感性提高到88.1%7。
b. SelectMDx前列腺癌液体活检试验
SelectMDx前列腺癌液体活检试验是一种直肠指检后的尿液甲基化检测，可用于协助更好指导患者是否接受首次活检。Leyten等人通过对组织样本和尿沉渣进行定量PCR分析，筛选出HOXC6、TDRD1和DLX三种基因，上述三种基因的筛联合筛查较PSA以及Progensa PCA 3检测，在临床明确的前列腺癌 (Gleason评分≥7)中的预测作用更优 (AUC=0.77) 8。Van Neste等人报道，联合HOXC6和DLX1 mRNA表达水平的双基因风险预测评分以及传统的风险因素，可很好地预测活检中的高级别前列腺癌 (AUC = 0.90)；这一方法可以减少非必要的活检和过度治疗9。若SelectMDx评分为低风险，则表明该男性未患前列腺癌的可能性为90%，非高风险前列腺癌的可能性为98%5。
c. ExoDx液体活检测试
ExoDx前列腺智能评分是一种新型尿液外泌体基因表达分析，适用于50岁以上安排接受初次前列腺活检、PSA水平为2～10 ng/ml的男性，可预测其是否患有2级以上的前列腺癌，得分范围为0～1005,10。通过检测前列腺癌患者的尿液样本，Nilsson等人报道了PCA3、TMPRSS:ERG相关的外泌体mRNA水平可作为前列腺癌的生物标记物11。Donovan等人利用含SAM指向结构域的ETS转录因子(SPDEF)标化PCA3和ERG mRNA水平，构建EXO106算法，在195份接受前列腺活检患者的尿液样本中较好地预测了高级别前列腺癌 (Gleason评分≥7)，阴性预测值和阳性预测值分别为97.5%和34.5%12。该预测方法仅根据外泌体基因表达水平进行评估，排除了临床参数的影响10。
d. ConfirmMDx检验
ConfirmMDx是一种基于组织的无创甲基化标记检测，用于研究肿瘤病变周围的表观遗传改变 (晕轮效应)，以减少不必要的重复活检13。该方法利用GSTP1、APC和RASSF三个基因的PCR分析定位肿瘤表面的甲基化区域，以指导进一步活检。阳性结果提示可能患有高级别前列腺癌 (Gleason评分≥7)；阴性结果同时无DNA甲基化区域，则对高级别前列腺癌的阴性预测值为96%，对所有级别前列腺的阴性预测值为90%13,14。Van Neste基于上述原理开发的EpiScore算法在高级别前列腺癌中的阴性预测值可达96%15，NCCN已将其列为先前至少接受一次前列腺活检结果为阴性的男性前列腺癌患者的选择之一16。
•用于疾病风险分层及预后的生物标记物
a. Decipher前列腺活检
Decipher前列腺活检检测是一种基于组织的基因组检测，可在NCCN分类的极低风险、低风险和中等风险的活检阳性患者中检测多种生物学通路10，主要基于22种与细胞增殖和雄激素受体 (AR)信号传导等相关的RNA生物标记物。其评分结果为0～1之间的连续值，且不考虑临床或病理学特征，可用于预测手术后的临床转移进程17。该检测可在前列腺根治切除术后的样本中进行，适用于病理学表现不良或生化复发的患者，也可用于预测患者是否能从辅助放疗或挽救性放疗中获益17,18。
b. Oncotype Dx基因组学
Oncotype Dx基因组学检测是一种基于活检组织的无创检测方法，旨在检测疾病侵袭性，以及为NCCN分类的极低风险、低风险和中等风险的肿瘤患者提供个体化的风险评估10。该方法主要基于17个基因表达谱 (包括12个前列腺癌相关基因和5个管家基因)，上述基因参与细胞间信号传导通路，如雄激素通路等。Oncotype Dx基因组评分为0～100分，得分越高表明高侵袭性肿瘤的风险越高19。
c. Prolaris基因检测
Prolaris基因检测是一种基于活检组织的无创检测方法，主要通过结合46个基因的RNA表达 (31个细胞周期相关基因和15个管家基因)、临床特征和病理学特征，对治疗后十年的转移风险以及疾病特异性死亡率进行预测。该方法也可应用于根治性切除术后的样本，从而预测十年生化复发风险20。
•用于预测治疗效果的生物标记物
自从发现前列腺癌细胞的生存依赖于雄激素以来，ADT一直是晚期前列腺癌患者的治疗的金标准。然而，在治疗反应的初始阶段后，前列腺癌开始对激素不敏感并进展为去势抵抗性前列腺癌 (CRPC)，严重影响治疗效果及患者的生存。预测和监测治疗反应以及疾病进展是泌尿学科中研究最多的领域之一。
a. 循环肿瘤细胞及细胞来源DNA中的AR-V7检测
AR-V7检测是一种基于血液的检测方法，适用于先前接受或正在接受AR靶向药物治疗的转移性CRPC患者10。AR-V7是最具临床意义的AR剪接变体。AR-V7阳性的患者对AR阻断剂的治疗应答较差，因此这部分患者可能更适用于化疗或其他非雄激素通路的治疗；与此相反，AR-V7阴性的患者则可能从所有的疗法中获益21,22。
b. DNA修复基因突变
图3 中国前列腺癌患者的胚系DNA修复相关基因 (DRG)突变情况23
对316例中国前列腺癌患者的基因检测显示，9.8%患者携带病理性突变：6.3%为BRCA2突变，0.63%为BRCA1突变，0.63%为ATM突变，2.5%为其他突变，这一研究充分表明了前列腺癌的基因突变异质性以及对中国前列腺癌患者进行基因检测的必要性。
总结：前列腺癌是一种高度异质的疾病，这也为临床诊治带来了巨大的挑战。基于各种检测手段的风险分级和预后分层可为治疗决策提供重要参考。未来的精准医疗将更多地依赖于患者特异性的生物标记物，以进一步指导各阶段前列腺癌的诊断和治疗。
参考文献：
1. Lichtenstein P, Holm NV, Verkasalo PK, et al. Environmental and heritable factors in the causation of cancer--analyses of cohorts of twins from Sweden, Denmark, and Finland. N Engl J Med. Jul 13 2000;343(2):78-85. doi:10.1056/nejm200007133430201
2. Leongamornlert D, Mahmud N, Tymrakiewicz M, et al. Germline BRCA1 mutations increase prostate cancer risk. Br J Cancer. May 8 2012;106(10):1697-701. doi:10.1038/bjc.2012.146
3. Kote-Jarai Z, Leongamornlert D, Saunders E, et al. BRCA2 is a moderate penetrance gene contributing to young-onset prostate cancer: implications for genetic testing in prostate cancer patients. Br J Cancer. Oct 11 2011;105(8):1230-4. doi:10.1038/bjc.2011.383
4. Luo C, Chen J, Chen L. Exploration of gene expression profiles and immune microenvironment between high and low tumor mutation burden groups in prostate cancer. Int Immunopharmacol. Sep 2020;86:106709. doi:10.1016/j.intimp.2020.106709
5. Cucchiara V, Cooperberg MR, Dall'Era M, et al. Genomic Markers in Prostate Cancer Decision Making. Eur Urol. Apr 2018;73(4):572-582. doi:10.1016/j.eururo.2017.10.036
6. Salami SS, Schmidt F, Laxman B, et al. Combining urinary detection of TMPRSS2:ERG and PCA3 with serum PSA to predict diagnosis of prostate cancer. Urol Oncol. Jul 2013;31(5):566-71. doi:10.1016/j.urolonc.2011.04.001
7. Leyten GH, Hessels D, Jannink SA, et al. Prospective multicentre evaluation of PCA3 and TMPRSS2-ERG gene fusions as diagnostic and prognostic urinary biomarkers for prostate cancer. Eur Urol. Mar 2014;65(3):534-42. doi:10.1016/j.eururo.2012.11.014
8. Leyten GH, Hessels D, Smit FP, et al. Identification of a Candidate Gene Panel for the Early Diagnosis of Prostate Cancer. Clin Cancer Res. Jul 1 2015;21(13):3061-70. doi:10.1158/1078-0432.Ccr-14-3334
9. Van Neste L, Hendriks RJ, Dijkstra S, et al. Detection of High-grade Prostate Cancer Using a Urinary Molecular Biomarker-Based Risk Score. Eur Urol. Nov 2016;70(5):740-748. doi:10.1016/j.eururo.2016.04.012
10. Uhr A, Glick L, Gomella LG. An overview of biomarkers in the diagnosis and management of prostate cancer. Can J Urol. Aug 2020;27(S3):24-27.
11. Nilsson J, Skog J, Nordstrand A, et al. Prostate cancer-derived urine exosomes: a novel approach to biomarkers for prostate cancer. Br J Cancer. May 19 2009;100(10):1603-7. doi:10.1038/sj.bjc.6605058
12. Donovan MJ, Noerholm M, Bentink S, et al. A molecular signature of PCA3 and ERG exosomal RNA from non-DRE urine is predictive of initial prostate biopsy result. Prostate Cancer Prostatic Dis. Dec 2015;18(4):370-5. doi:10.1038/pcan.2015.40
13. Wojno KJ, Costa FJ, Cornell RJ, et al. Reduced Rate of Repeated Prostate Biopsies Observed in ConfirmMDx Clinical Utility Field Study. Am Health Drug Benefits. May 2014;7(3):129-34.
14. Trock BJ, Brotzman MJ, Mangold LA, et al. Evaluation of GSTP1 and APC methylation as indicators for repeat biopsy in a high-risk cohort of men with negative initial prostate biopsies. BJU Int. Jul 2012;110(1):56-62. doi:10.1111/j.1464-410X.2011.10718.x
15. Van Neste L, Partin AW, Stewart GD, Epstein JI, Harrison DJ, Van Criekinge W. Risk score predicts high-grade prostate cancer in DNA-methylation positive, histopathologically negative biopsies. Prostate. Sep 2016;76(12):1078-87. doi:10.1002/pros.23191
16. Carroll PR, Parsons JK, Andriole G, et al. NCCN Guidelines Insights: Prostate Cancer Early Detection, Version 2.2016. J Natl Compr Canc Netw. May 2016;14(5):509-19. doi:10.6004/jnccn.2016.0060
17. Erho N, Crisan A, Vergara IA, et al. Discovery and validation of a prostate cancer genomic classifier that predicts early metastasis following radical prostatectomy. PLoS One. 2013;8(6):e66855. doi:10.1371/journal.pone.0066855
18. Kim HL, Li P, Huang HC, et al. Validation of the Decipher Test for predicting adverse pathology in candidates for prostate cancer active surveillance. Prostate Cancer Prostatic Dis. Sep 2019;22(3):399-405. doi:10.1038/s41391-018-0101-6
19. Klein EA, Cooperberg MR, Magi-Galluzzi C, et al. A 17-gene assay to predict prostate cancer aggressiveness in the context of Gleason grade heterogeneity, tumor multifocality, and biopsy undersampling. Eur Urol. Sep 2014;66(3):550-60. doi:10.1016/j.eururo.2014.05.004
20. Prolaris Cell Cycle Progression Test for Localized Prostate Cancer: A Health Technology Assessment. Ont Health Technol Assess Ser. 2017;17(6):1-75.
21. Sarwar M, Semenas J, Miftakhova R, et al. Targeted suppression of AR-V7 using PIP5K1α inhibitor overcomes enzalutamide resistance in prostate cancer cells. Oncotarget. Sep 27 2016;7(39):63065-63081. doi:10.18632/oncotarget.11757
22. Scher HI, Lu D, Schreiber NA, et al. Association of AR-V7 on Circulating Tumor Cells as a Treatment-Specific Biomarker With Outcomes and Survival in Castration-Resistant Prostate Cancer. JAMA Oncol. Nov 1 2016;2(11):1441-1449. doi:10.1001/jamaoncol.2016.1828
23. Wei Y, Wu J, Gu W, et al. Germline DNA Repair Gene Mutation Landscape in Chinese Prostate Cancer Patients. Eur Urol. Sep 2019;76(3):280-283. doi:10.1016/j.eururo.2019.06.004
GCMA审批号：PP-UNP-CHN-0159
GRACE审批号：DOC-0101695
