前列腺癌在全世界男性癌症确诊人数中位居第二1。根据美国癌症协会的数据，局限性前列腺癌患者的5年生存率接近100%；然而，伴有远处转移患者的生存率仅为30%2。由于前列腺组织表达雄激素受体 (androgen receptor, AR)，且前列腺癌多为雄激素依赖性，因此雄激素剥夺治疗 (androgen deprivation therapy, ADT)通常是转移性前列腺癌的初始治疗方式。遗憾的是，前列腺癌通常会复发并进展为去势抵抗性前列腺癌 (CRPC)阶段3。大多数CRPC仍然依赖于AR信号传导来促进恶性细胞的生长和侵袭，其进展的主要机制包括AR基因突变、扩增、转录剪接以及恶性前列腺癌细胞从头合成雄激素等；针对上述机制的抗雄激素药物 (如恩扎卢胺)以及雄激素合成关键酶细胞色素P450c17α (CYP17A1)抑制剂阿比特龙等均在临床取得令人欣喜的疗效4。然而部分CRPC患者在治疗后出现神经内分泌进展，称为抗AR治疗诱导的神经内分泌前列腺癌 (tNEPC)，占CRPC死亡率的25～30%以上2；主要机制包括转录衰减、代谢改变、细胞激酶的异常激活、长链非编码RNA、转录剪接和表观遗传修饰等。另外，对于CRPC基因组的研究揭示了众多新兴的耐药机制；识别个体患者的耐药机制对于进行个性化的系统治疗、确定药物应用的最佳顺序以及动态改进针对CRPC耐药机制的治疗策略具有重要意义5。
CRPC的基因组改变具有显著的异质性
大量研究表明CRPC的基因组改变对临床诊疗策略具有重要意义，因此，对于如何识别和处理CRPC基因组改变是目前热门的研究方向。与CRPC相关的基因组改变主要涉及DNA修复过程、AR改变、PI3K-AKT信号通路、细胞周期以及谱系可塑性等 (图1)。这些改变并不总是孤立存在，多个驱动基因畸变的因素可能存在复杂的相互作用。接下来我们将结合现有研究，对上述基因组改变介导CRPC的病理生理机制进行阐述。
图1 CRPC的基因组改变5
1. DNA修复过程
约20%的转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC)中存在DNA修复基因 (如 BRCA1、BRCA2、ATM和MSH2)的胚系或体细胞突变5,6 (图2)。由于前列腺癌中胚系突变的高发病率，美国国立综合癌症网络 (NCCN)目前建议对所有转移性前列腺癌患者进行生殖系检测5。
同源重组基因 (如BRCA2)缺陷与对多聚 (ADP-核糖)聚合酶抑制剂 (PARPi)治疗和铂类化疗的反应有关，主要通过协同致死效应实现7。携带同源重组基因缺陷的mCRPC患者对PARPi以及铂类化疗的治疗应答显著8,9。需要指出的是，mCRPC患者对PARPi和铂类化疗的耐药性并不完全重叠，但可能都涉及反向突变，导致DNA修复基因恢复其正常的开放阅读框和对DNA损伤物的敏感性10,11。
除同源重组缺陷外，DNA错配修复基因缺陷 (dMMR)将导致超突变和微卫星不稳定性12。前列腺癌细胞携带dMMR与肿瘤新抗原/PD-L1表达增高以及免疫浸润相关，包括与树突细胞、巨噬细胞、其他髓系细胞以及T细胞招募相关基因的上调13。
值得一提的是，约4.7%的mCRPC患者携带细胞周期蛋白依赖性激酶12 (CDK12)的失活突变，这一突变与对检查点抑制剂治疗的反应有关14。CDK12是一种转录因子，与细胞周期蛋白K形成复合物，以调节DNA修复通路中的基因表达；CDK失活导致局部串联重复、基因融合增加以及新抗原产生5。在部分携带CDK12突变的mCRPC患者中，接受抗PD-1免疫检查点抑制剂治疗后观察到的显著的PSA应答，表明CDK12突变可能是对免疫检查点抑制治疗反应的潜在生物标志物14。
图2 mCRPC中的DNA修复通路
2. AR依赖的前列腺癌去势抵抗机制
研究表明，大多数导致去势抵抗的机制是由雄激素轴介导的15，主要包括以下五个方面：AR扩增/突变、共调节因子修饰 (共激活物和共抑制物)、异常活化的通路、激素合成改变 (如肾上腺雄激素合成增加)和AR变体。
AR扩增可导致CRPC对低浓度的雄激素具有高敏感性，从而促进疾病进展。约20%的CRPC转移灶中可检测到AR扩增；已有实验表明，外源性过表达AR可导致CRPC的发生15,16。目前已发现超过150种AR的共调节因子，多为酶类，通过甲基化、乙酰化、磷酸化和泛素化调控其他蛋白或复合体，如FKBP51、类固醇受体共激活因子 (SRC)。FKBP51通过调控p23招募至ATP分子伴侣Hsp90的过程，稳定AR构象，使AR对配体结合具有高亲和力, 促进雄激素诱导的转录活性和细胞生长；SRC通过促进AR相关增强子/启动子与AR靶基因转录起始位点之间复合物的形成来增强AR诱导的转录17。配体非依赖性通路是去势抵抗的另一重要机制。异常激活的NF-κB通路、PI3K通路、Src激酶相关通路、生长因子相关通路在此过程中发挥重要作用。研究表明，CRPC瘤内雄激素水平与性腺功能正常的男性相同甚至更高，这表明存在替代的雄激素生成通路。这部分雄激素可能由肾上腺产生，特别是肾上腺来源的雄激素前体，如脱氢表雄酮 (DHEA) 及其硫酸化形式 (DHEA-S)，可通过“后门途径”转化为高活性双氢睾酮 (DHT) 18。AR变体由于缺乏C端配体结合区域而具有组成性活性，尽管已有研究显示CRPC组织中AR剪接变体7 (ARV7)表达升高，但AR变体介导去势抵抗的分子机制仍在探索中。
图3 AR介导的去势抵抗机制
3. PI3K-AKT信号通路失调
约50%的mCRPC患者携带PTEN-PI3K-AKT通路相关的基因组改变，导致PI3K-AKT信号通路激活5；PIK3CA、PIK3CB、PIK3R1和AKT1的扩增或激活突变则并不常见，在约<15%的患者中观察到上述改变5 (图4)。PTEN丢失与雄激素受体通路抑制剂 (ARPi)的相对耐受性相关，同时与更短的总生存期相关；可能的机制是PI3K和AR信号通路的双向负反馈。AKT靶向药和PI3K抑制剂的临床试验正在进行，如AKT抑制剂与阿比特龙的联合治疗5。
图4 mCRPC中的PI3K-AKT信号通路失调
4. 细胞周期失调
约25%的mCRPC患者中可观察到引发视网膜母细胞瘤基因1 (RB1)和/或细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK)功能失调的基因突变5。RB1通过结合调控元件E2F，阻止后者驱动细胞进入S期；RB1缺失或CDK表达增加将导致细胞增殖失控5。选择性CDK4/6抑制剂可在RB1野生型的临床前模型中诱导细胞周期阻滞19；在表达RB1的mCRPC患者队列中，CDK4/6抑制剂的单药或联合治疗的临床试验正在进行中。
图5 mCRPC中的细胞周期失调
5. 谱系可塑性
在肿瘤进展和发生治疗耐受性时，部分mCRPC肿瘤细胞丢失了对AR的依赖性5。前列腺癌细胞具有的这种改变自身特性的能力，被称为谱系可塑性20。谱系可塑性是前列腺癌细胞对于激素治疗耐药的重要机制5,20。Sawyers指出，ADT可能是一把双刃剑；在ADT过程中，许多前列腺癌细胞将死亡，但是存活下来的细胞将具备类似干细胞的特性。在治疗过程中，可能会促使前列腺癌细胞处于一种更像祖先的状态，其机制可能与神经元和神经内分泌通路相关21,22。在极端情况下，肿瘤可转变为小细胞癌或获得神经内分泌的组织学特性22 (图6)。神经内分泌前列腺癌 (NEPC)常为低AR表达和低AR信号传导，伴有肿瘤抑制因子TP53和RB1的缺失，与可塑性、发育和多能性相关的基因 (如SOX2)表达上调以及显著的表观遗传学改变 (包括DNA甲基化变化以及EZH2上调) 21。针对谱系可塑性的治疗方法主要包括Aurora激酶A (直接靶向N-MYC88上调和RB1缺失)以及EZH2表观遗传学靶向治疗5。
图6 mCRPC中的谱系可塑性
总结
mCRPC患者的基因组改变通常是异质的。不同的改变在驱动mCRPC进展、治疗反应以及治疗耐受性方面具有不同的生物学作用。新技术 (如多组学技术)的发展能够帮助我们进一步认识CRPC的病理生理机制，也为开发新型靶向药物提供了理论依据。精准医学有望通过了解患者个体中改变的基因或通路，指导患者治疗决策，并改善临床结果。
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