皮肤科医生有话说:JAK抑制剂治疗AD安全性如何

发布日期: 2022-12-01 |
皮肤病
关键词:
JAK抑制剂

▍特应性皮炎全球高发,JAK抑制剂成为治疗新选择的同时存在一定风险

       特应性皮炎(AD)是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病,过去30年在全球范围内患病率逐渐增加,症状主要表现为复发性瘙痒,可能持续数年,甚至终生相伴,严重影响患者生活质量,需要长期有效的治疗来控制症状、减少复发1

       AD的治疗方法众多,其中Janus激酶(JAK)抑制剂已经成为AD患者一种很有前途的治疗选择2。JAK抑制剂是一种应用广泛的免疫调节剂,JAK家族有4大亚型:JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2(TYK2),其功能与信号转导因子和转录活化因子(STAT)密切相关。JAK-STAT通路参与多种细胞因子的信号传导,驱动AD中的皮肤炎症,JAK抑制剂通过靶向单个受体相关激酶,从而阻断炎症因子信号传递2

       《中国特应性皮炎诊疗指南(2020版)》肯定了JAK抑制剂治疗AD的临床疗效,指出口服和局部外用JAK抑制剂均显示了良好的疗效1。然而,基于托法替布ORAL Surveillance研究的数据,美国食品药品监督管理局(FDA)对JAK抑制剂贴上了额外的警告标签,因其可能与主要心血管不良事件(MACE)、恶性肿瘤、静脉血栓栓塞(VTE)和死亡的风险增加有关3。但是接受JAK抑制剂治疗的AD患者发生VTE的风险尚不清楚4

▍最新权威研究表明,目前证据不支持JAK抑制剂治疗AD与VTE风险有关

       最新发表在JAMA Dermatology杂志的一篇荟萃分析,探讨了AD与VTE的关联并评估了接受JAK抑制剂治疗的AD患者发生VTE的风险。这项荟萃分析共包含2项队列研究和15项随机对照试验,纳入了466993名患者,通过比较JAK抑制剂与对照组(安慰剂或度普利尤单抗),观察治疗后发生与AD相关的VTE风险比及风险差异。结果显示:①与非AD对照组相比,AD患者发生VTE的风险并没有显著增加(风险比[HR] 0.95; 95%置信区间[CI] 0.62-1.45), AD患者VTE的总体发生率为0.23/100 患者-年;②JAK抑制剂组与对照组分别有0.05%(3/5773)和0.03%(1/3065)的AD患者发生VTE。荟萃分析结果显示,接受JAK抑制剂的AD患者和接受安慰剂或度普利尤单抗的AD患者之间发生VTE的风险没有显著差异(Mantel-Haenszel风险差异,0;95%CI,0-0)。接受JAK抑制剂和安慰剂的AD患者VTE的发生率分别为0.15/100 患者-年和0.12/100 患者-年4

▍平衡JAK抑制剂的临床获益与安全性风险,使AD患者治疗获益最大化

       基于JAK抑制剂的安全争议,皮肤科医生面临如何合理使用JAK抑制剂的问题,近期美国的皮肤科学者提出了初步建议3

       • 在开始使用JAK抑制剂之前和整个使用过程中确保适合不同年龄的癌症筛查

       • 如果年龄<60岁、有≥2名一级亲属患有癌症、伴或不伴恶性肿瘤,请谨慎使用

       • 65岁以上、伴或不伴代谢综合征或其他心血管危险因素的患者慎用

       • 曾患有静脉血栓栓塞、曾经或经常吸烟者慎用;目前使用激素替代疗法(HRT)或口服避孕药(OCP)的患者需共同决策讨论

       • 根据美国FDA建议,在对一种或多种生物制剂反应不足或不耐受的情况使用

       • 根据美国FDA建议,按照说明书适应症的剂量使用,使用最小剂量控制疾病

▍特别提示,JAK抑制剂的安全性评价结果可能受多种因素影响

       1、JAK抑制剂不同剂量可能影响药物安全性

       有研究表明,使用托法替布10 mg每天两次(BID)相较于5 mg BID,治疗类风湿关节炎(RA)导致的肺栓塞概率和全因死亡率更高 。接受更高剂量巴瑞替尼治疗的RA患者中发现了类似的剂量依赖风险6

       2、附加因素导致使用JAK抑制剂的安全性风险增加

       2019年FDA对JAK抑制剂贴上警告标签,并要求开展ORAL Surveillance研究,结果显示:静脉血栓栓塞史、吸烟、年龄>65岁、激素替代治疗、口服避孕药等因素显著增加了静脉血栓栓塞或MACE的风险7

       3、治疗时长及患者年龄可能影响最终安全性结果

       一项Ⅲ期临床研究观察了阿布昔替尼治疗的中重度AD患者(中位年龄28岁)12周的疗效及安全性,结果表明:在试验期间和停药后的28天内,均未发生死亡、MACE或血栓栓塞事件8;而在托法替布治疗RA为期72个月的开放标签安全性试验中,患者的平均年龄为61岁,心血管事件发生风险更高9

小结

       美国FDA考虑JAK抑制剂可能与MACE、恶性肿瘤、VTE和死亡的风险增加相关,对其贴上警告标签。已有研究表明,JAK抑制剂治疗AD发生VTE风险与安慰剂相似,而关于MACE的发生风险还需更多研究进一步揭示药物安全性。平衡JAK抑制剂给AD患者带来的临床获益及安全性风险,是当前临床实际应用中的关键。

 

参考文献:

1. 中华医学会皮肤性病学分会免疫学组. 中国特应性皮炎诊疗指南(2020版). 中华皮肤科杂志,2020,53(2):81-88.

2. Traidl S,Freimooser S, Werfel T. Janus kinase inhibitors for the therapy of atopic dermatitis. Allergol Select. 2021;5:293-304.

3. Elmariah SB, Smith JS, Merola JF. JAK in the [Black] Box: A Dermatology Perspective on Systemic JAK Inhibitor Safety. Am J Clin Dermatol. 2022 Jul;23(4):427-431.

4. Chen TL, Lee LL, Huang HK, et al. Association of Risk of Incident Venous Thromboembolism With Atopic Dermatitis and Treatment With Janus Kinase Inhibitors: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Dermatol. 2022 Aug 24:e223516.

5. Mease P, Charles-Schoeman C, Cohen S, et al. Incidence of venous and arterial thromboembolic events reported in the tofacitinib rheumatoid arthritis, psoriasis and psoriatic arthritis development programmes and from real-world data. Ann Rheum Dis. 2020;79:1400–13.

6. Taylor PC, Weinblatt ME, Burmester GR, et al. Cardiovascular Safety During Treatment With Baricitinib in Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheumatol. 2019;71:1042–55.

7. Charles-Schoeman C, et al. ACR converge conference; 9 Nov 2021; Virtual.

8. Blauvelt A, Silverberg JI, Lynde CW, et al. Abrocitinib induction, randomized withdrawal, and retreatment in patients with moderate-to-severe atopic dermatitis: Results from the JAK1 Atopic Dermatitis Efficacy and Safety (JADE) REGIMEN phase 3 trial. J Am Acad Dermatol. 2022;86:104–12.

9. Simpson EL, Silverberg JI, Nosbaum A et al. Integrated Safety Analysis of Abrocitinib for the Treatment of Moderate-to-Severe Atopic Dermatitis From the Phase II and Phase III Clinical Trial Program. Am J Clin Dermatol. 2021;22:693–707.

 

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