前言
CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗（ET）已成为HR+HER2-晚期乳腺癌治疗的“支柱性治疗”（Backbone of Treatment）。基于PALOMA、MONALEESA和MONARCH系列研究表明：相比于单药内分泌治疗，CDK4/6抑制剂联合ET可显著延长的无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS)，改善肿瘤缓解率，延迟至第二次疾病进展 (PD) 和化疗开始的时间，并且不良反应可管理。已获批CDK4/6抑制剂类药物具有相似的疗效，但其分子结构、药理学特性和不良反应谱存在差异。
优化CDK4/6抑制剂在HR+HER2-晚期乳腺癌治疗的个体化方案目的是：尽量减少可能影响患者生活质量（QoL ）和依从性的治疗相关毒性，进而优化治方案疗效。本文将从三方面进行讨论：
i）确定一线和序贯治疗选择的因素：回顾预测和预后生物标志物，并提出选择最合适 ET 和 CDK4/6i 伴侣的工具；
ii）确定可能从特定 ET-CDK4/6i 联合治疗中获益的亚组；
iii）讨论未来克服内分泌抵抗的可能策略的观点，包括进展后的新型 SERD 和 CDK4/6i 治疗。
图1 基于内分泌治疗敏感性 (ESMO定义)和PIK3CA突变状态的推荐治疗方案
一线和后续治疗选择：生物标志物，临床决定因素和治疗选择
（1）预测/预后标志物
已有多种疗效预测和预后候选生物标志物在HR+/HER2- ABC中进行过检测 (表1)，但几乎没有经临床验证过的候选生物标志物。对于难以获得组织活检样本的局部晚期或转移患者，可通过液体活检检测循环肿瘤DNA（ctDNA）、肿瘤细胞和蛋白质，从而使得实时描述疾病特征和治疗监测成为可能。在HR+/HER- ABC患者中评估的生物标志物及其特征如表1所示。
表1 在HR+/HER2- 晚期乳腺癌中已评估的候选生物标志物
（2）内分泌治疗药物最佳搭档的选择
在ABC的大多数关键试验中，患者接受CDK4/6i+AI一线治疗和CDK4/6i+氟维司群二线治疗。在MONALEESA 3研究中，瑞波西利联合氟维司群用于晚期一线和二线治疗，且显著改善了晚期一二线患者的PFS。该试验引发了关于CDK4/6i ET搭档最佳顺序的讨论（表2）。
表2 探索内分泌治疗药物最佳搭档及治疗时机的研究列表
选择最合适的CDK4/6抑制剂
（1）根据重要的生物学和临床特征
Meta分析显示，CDK4/6i疗法的获益不依赖与年龄、绝经状态、孕激素受体（PR）状态、转移部位和既往治疗类型。未发现始终与不良结局相关的患者或疾病特征，因此CDK4/6i的选择应取决于毒性特征、给药方案等因素，这些因素可能影响患者的依从性、QoL和最终的临床结局。在选择个性化治疗方案时应将哌柏西利，瑞波西利和阿贝西利的差异纳入考量 (表3)。
表3 哌柏西利、瑞波西利和阿贝西利的比较以及实际意义
（2）个性化治疗：改善患者QoL和治疗依从性
晚期乳腺癌的治疗目的是延缓疾病进展和启动化疗的时间，同时尽可能将QoL长期维持在可接受范围内，因此在临床中需要最小化治疗相关AEs。HR+/HER2- ABC患者对CDK4/6i通常耐受良好，治疗相关AEs一般可经剂量调整和支持性护理进行管理。哌柏西利和瑞波西利的血液学毒性可通过中断治疗予以管理。哌柏西利或瑞波西利联合ET治疗后，约有60-70%的患者出现3-4级嗜中性白血球减少症，阿贝西利则为20%。
CDK4/6i治疗最常见的胃肠道毒性为腹泻、恶心、呕吐、肝酶升高。在临床试验中，腹泻发生率约70-90%，阿贝西利相关腹泻的发生率和严重程度 (3级)更高，通常发生在首个治疗周期，无需减少剂量，7天内可自动消散。恶心的发生率为30%；食欲下降多见于体弱和老年患者。通常情况下，1-2级AEs可通过饮食调整和/或伴随治疗管理；3级AEs需要中断治疗，恢复后以较低剂量继续治疗；4级AEs则永久停药。瑞波西利可能引起QTc延长，应避免与其他可能引起QTc延长的药物共同使用。此外，CDK4/6i可能增加少见AEs（≤10%）的发生风险（如脱发、疲劳、皮疹、血栓栓塞等），影响患者QoL。
CDK4/6i联合ET治疗的优势亚组
哌柏西利、瑞波西利、阿贝西利在HR+/HER2- ABC中显示出相似的疗效，且不受患者和疾病特征的影响。尽管部分复杂的患者亚组在临床试验中通常代表性不足，但现有数据有助于筛选ET联合CDK4/6i治疗的优势人群（表4）。
表4 ET联合CDK4/6i治疗的优势人群总结
（1）新发晚期或转移性疾病
新发晚期患者较少见 (PALOMA 2: 37%; MONALEESA 2: 34%; MONALEESA 3: 20%; MONARCH 3: 39.8%)。MONALEESA 2是唯一一个对于原发晚期患者进行预设亚组分析的研究，该研究证实瑞波西利+AI较ET单药治疗在这一亚组患者中的OS获益与总人群一致(HR=0.76; 95% CI: 0.63-0.93,p=0.004)。
（2）绝经前女性
仅MONALEESA 7研究前瞻性评估了CDK4/6i一线治疗在绝经前/围绝经期女性中的疗效和安全性。该研究显示，瑞波西利联合治疗组较安慰剂组显著延长患者PFS与OS， 维持了患者QoL并延缓了疼痛和疲乏的发生。MONARCH 2研究针对绝经前亚组患者的分析结果显示，阿贝西利+氟维司群较安慰剂组显著改善绝经前、ET耐药患者中位PFS。以上研究结果表明，瑞波西利+ET可作为绝经前/围绝经期女性患者的一线治疗选择，阿贝西利可作为ET耐药患者的二线治疗选择。
（3）ET耐药患者
MONALEESA 3和MONALEESA 7研究均纳入了少量ET耐药患者。结果显示，瑞波西利联合内分泌在ET耐药亚组患者中绝对PFS和OS更高，OS差异均无统计学意义。在MONARCH2研究中，相比安慰剂组，阿贝西利组显著改善了ET耐药患者的中位OS。
（4）CNS转移患者
生存期的延长可增加乳腺癌患者的异位转移风险，包括CNS转移。脑转移患者预后差，通常被排除在临床试验之外。最近，针对原发肿瘤和脑转移患者的基因组分析提示CDK通路在多种组织型乳腺癌CNS扩散中发挥作用。临床前研究表明阿贝西利和哌柏西利在颅内具有高抗肿瘤活性。此外，已有多项临床研究证实CDK4/6i在CNS转移乳腺癌患者中有一定的抗肿瘤活性，哌柏西利篮式研究中期分析表明，哌柏西利在15例既往多线治疗的患者中颅内获益率53%，至颅内进展的中位时间为9周。在3期ComplEEment-1研究中，瑞波西利+来曲唑治疗ET初治、HR+/HER2- CNS转移患者的ORR为42.9%，临床获益率为62.9%。阿贝西利篮式研究显示，阿贝西利±ET在HR+ BC等晚期实体瘤患者中的颅内CBR为24%，主要终点颅内ORR尚未达到。
（5）体弱/年老患者
老年（>65岁）患者是临床研究中代表性不足的另一个群体。老年患者通常伴有年龄相关的衰退、合并症，易发生不良事件。目前，大多数关于CDK4/6i在老年患者中的有效性和安全性的数据来自关键试验的亚组分析。PALOMA系列研究的汇总分析显示，哌柏西利+来曲唑或氟维司群可显著延长≥65岁患者的PFS，维持患者报告的功能和QoL。最近的一项真实世界研究发现，哌柏西利+ET在≥65岁和＜65岁患者中的中位PFS相似 (8 m vs 10 m),但年轻患者的绝对OS更长 (34 m vs 22 m; P =0.221)。MONALEESA-2亚分析表明，瑞波西利+来曲唑可显著延长HR+ ABC患者中位PFS，老年和年轻亚组患者的疗效无显著差异 (p=0.589)，且组间药物安全性一致。由AEs引起的瑞波西利剂量中断或减少比例在＜65岁 (66%, 49%)和≥65岁 (71%，53%)患者中相似。针对MONARCH2 和MONARCH3研究中的3个年龄亚组 (＜65,65-74，≥75)进行的联合分析同样显示出与年龄无关的PFS获益。尽管年龄越大，AEs发生率越高，但均可通过剂量调整和对症治疗管理。
总体而言，哌柏西利，瑞波西利和阿贝西利在老年患者中的疗效相似，且与年轻患者中的结局类似，但＞75岁患者的不良事件和剂量调整比例更高，QoL较基线也有所下降。
克服ET耐药的策略：CDK4/6i跨线治疗
ESMO指南不建议在临床试验之外跨线使用CDK4/6i。在针对这一问题的正在进行的I期和Il期研究中，意大利多中心、单臂、II期GIM24试验 (NCT04318223)评估了哌柏西利+氟维司群在CDK4/6i+AI治疗后疾病进展的晚期或转移BC患者中的疗效和安全性。继续使用CDK4/6i治疗的依据是患者疾病进展的原因可能是对ET而非CDK4/6i耐药。MONARCH 2亚分析仅包括ET耐药的绝经后ABC患者，相比安慰剂+氟维司群，阿贝西利+氟维司群延长了患者至第二次疾病进展的时间 (35.6m vs 21.3m)。
结论
本文为临床医生治疗HR+/HER2- ABC患者提供了制定最佳治疗策略的标准和考量因素。更加合理且个性化的治疗方案旨在最小化治疗相关毒性，避免影响患者QoL和依从性并最终影响治疗效果。尽管CDK4/6i已取得很大进展，但仍需更深入地了解ET和CDK4/6i耐药的病理机制，识别和验证有临床价值的疗效预测和预后生物标志物。
参考文献
Fontanella C, et al. Optimizing CDK4/6 inhibitors in advanced HR+/HER2- breast cancer: a personalized approach. Crit Rev Oncol Hematol. 2022 Oct 15:103848. doi: 10.1016/j.critrevonc.2022.103848. PMID: 36257536.
GCMA审批号：PP-UNP-CHN-0291，有效期至：2025-1-15
GRACE审批号：DOC-0101696，有效期至2024-1-15
