靶向治疗风湿和肌肉骨骼疾病对骨骼的影响

发布日期: 2022-06-20

风湿和肌肉骨骼疾病(RMDs),如类风湿关节炎(RA)和脊柱关节炎(SpA;包括强直性脊柱炎(AS)和银屑病关节炎(PsA))以及其他关节炎,可能会发生全身性骨质疏松和脆性骨折以及局部炎症性骨吸收(侵蚀)和/或病理性骨形成。包括生物改善病情抗风湿药(DMARDs)和靶向合成DMARDs(如Janus激酶(JAK)抑制剂)的靶向治疗,不仅可以抑制局部骨吸收和骨形成,还可以减缓全身性骨丢失,阻止脆性骨折的发展。近期Nature Reviews Rheumatology期刊(影响因子18.545)发表的一篇综述探讨了RA和SpA病理性骨代谢的机制,以及哪些靶向治疗可使RMD患者病理性骨转化恢复正常。

 

一、风湿和肌肉骨骼疾病的骨代谢

核因子κB受体活化因子及其配体(RANK–RANKL)和经典的Wnt-β连环蛋白通路分别与炎症性骨吸收和骨形成密切相关。炎症介质,主要是肿瘤坏死因子(TNF)、白介素(IL)-6、IL-23/IL-17轴和Janus激酶-信号转导子和转录活化子(JAK–STAT)通路,起着至关重要的作用。针对这些介质的靶向治疗可能有效地恢复RMD的骨平衡。详见图1、图2。

图1  靶向治疗对炎症性骨吸收相关细胞和分子通路的影响

该图片引用自https://www-nature-com.eu1.proxy.openathens.net/articles/s41584-022-00764-w

破骨细胞来源于TNF刺激的骨髓源性巨噬细胞和破骨细胞前体细胞。成骨细胞和骨基质细胞释放核因子κB受体活化因子配体(RANKL),RANKL与破骨细胞前体细胞上的RANK结合,刺激破骨细胞分化和激活。RANKL依赖性破骨细胞分化也由固有免疫细胞(包括巨噬细胞)产生的促炎细胞因子(TNF、IL-1、IL-6和IL-17)介导。IL-6和IL-23促进初始T细胞分化为T辅助细胞17(TH17)。TH17产生的IL-17刺激滑膜成纤维细胞释放RANKL,从而促进破骨细胞激活。另外,也可能存在非炎症依赖性、自身抗体驱动的骨质流失。B细胞产生的自身抗体可促进免疫复合物的形成并刺激破骨细胞生长。骨保护素(OPG)主要由骨细胞产生,其结合并中和RANKL,从而抑制破骨细胞前体细胞向活性破骨细胞的转化。靶向治疗,包括TNF、IL-1、IL-6、IL-17、IL-23、T细胞(CTLA4-Ig)、B细胞(抗CD20)、JAK和RANKL的抑制剂,可以在影响骨吸收通路的不同节点干扰破骨细胞生成和炎症性骨吸收(图1)。

图2  靶向治疗对炎症性骨形成的影响

该图片引用自https://www-nature-com.eu1.proxy.openathens.net/articles/s41584-022-00764-w

成熟的成骨细胞来源于间充质干细胞和前成骨细胞。Wnt信号通路在成骨细胞分化中起着至关重要的作用。Dickkopf 1(DKK1)和硬化蛋白阻断Wnt依赖的成骨细胞成熟。TNF直接刺激DKK1,从而抑制骨形成。IL-17阻断DKK1,从而促进Wnt介导的骨形成。IL-6的作用是有争议的,因为不同的研究表明,它可以刺激或抑制DKK1。因DKK1可刺激硬化蛋白的产生,故TNF、IL-17和IL-6也可能间接作用于硬化蛋白,抑制TNF、IL-6和IL-17的产生可增加硬化蛋白水平。针对这些细胞因子的靶向治疗可干扰Wnt依赖的炎症性成骨细胞生成和骨形成的分子事件。(图2)。

 

二、靶向治疗与骨生物标志物

靶向治疗RA或SpA可影响骨转化和生物标志物的释放(图2)。这些生物标志物包括骨形成的标志物,即骨钙素和I型前胶原N端前肽(P1NP),以及骨吸收的标志物,如I型胶原C端肽(CTX)、组织蛋白酶K、基质金属蛋白酶(MMP)和RANKL。骨吸收抑制剂(如骨保护素)和骨形成抑制剂(包括DKK1和硬化蛋白)也被作为骨代谢的标志物(表1)。大多数抗细胞因子治疗对RA和SpA的病理性骨转化有积极影响。然而,对于靶向治疗的其他效应,尤其是在骨形成方面,仍存在争议,需要进一步验证。

 

表1  靶向治疗对RA和SpA骨吸收和骨形成生物标志物的影响

生物标志物 标志物的影响 靶向治疗
TNF
抑制剂
IL-6
抑制剂
IL-17
抑制剂
抗CD20
抗体
JAK
抑制剂
骨吸收
骨钙素 骨形成 ↑或↔  
P1NP 骨形成 ↑或↔  
CTX 骨吸收 ↓或↔    
RANKL 骨吸收 ↓或↔        
骨保护素 抑制骨吸收      
MMP3 骨吸收    
骨保护素∶RANKL 骨转化平衡(高比值有利于骨形成)    
骨钙素∶CTX 骨转化平衡(高比值有利于骨形成)        
P1NP∶CTX 骨转化平衡(高比值有利于骨形成)        
骨形成
DKK1 抑制骨形成    
硬化蛋白 抑制骨形成    
Wnt信号传导蛋白 骨形成        

 

一些骨转化的生物标志物也可预测靶向治疗的反应。例如,在RA中,较低的RANKL基线浓度和较高的骨保护素/RANKL比值,与接受抗TNF治疗的患者的病情缓解相关。在SpA中,较低的硬化蛋白基线浓度可预测使用生物制剂DMARDs治疗的患者的炎症持续时间更长。基线MMP3浓度与AS的放射学进展相关。

 

三、靶向治疗与骨丢失

尽管大多数靶向治疗抑制了局部骨丢失和骨侵蚀的发展,但这些药物对韧带骨赘形成的影响仍存在争议。不同的靶向治疗和疾病阶段可能是影响局部骨破坏和骨形成的决定因素。靶向治疗可以抑制RA和SpA继发性骨质疏松症的发展,现有的数据大多与TNF抑制剂有关。(见表2)除了TNF抑制剂外,尚需要更多的临床数据来确定JAK抑制剂及其他生物DMARDs的效应。尽管靶向治疗可能会减缓或阻止全身性骨丢失,但很少有试验将脆性骨折作为研究终点。尚需要在RMD中更多开展使用脆性骨折作为终点的临床试验。

表2  靶向治疗对局部骨丢失或骨形成及全身性骨丢失的影响

疾病 靶向治疗
TNF
抑制剂
IL-6
抑制剂
IL-17
抑制剂
抗CD20
抗体
JAK
抑制剂
局部骨丢失
RA 进展↓,骨侵蚀修复↑或↔ 骨侵蚀↓,骨侵蚀修复↑↑   进展↓ 进展↓
SpA 早期:进展↓
晚期:↔
  早期:进展↓   早期:进展↓
全身性骨丢失
RA 骨丢失↓ 骨丢失↓   骨丢失↓ 骨丢失↓
SpA 骨丢失↓ 骨丢失↓   骨丢失↓ 骨丢失↓

 

四、结论

几种炎症介质与局部骨吸收、骨形成及RMD相关的全身性骨质疏松症有关。包括生物DMARDs和JAK抑制剂在内的靶向治疗可以抑制破骨细胞介导的骨吸收、稳定骨代谢、改善骨密度并阻止RA和外周SpA(包括PsA)的放射学进展。然而,靶向治疗对SpA骨形成的影响并非模棱两可,可能取决于疾病的不同阶段。大多数靶向治疗,尤其是TNF抑制剂,可能会减轻RMD的全身性骨丢失,但需要更多关于其他生物DMARD和JAK抑制剂的信息。目前关于靶向治疗对脆性骨折风险影响的研究较少,需要进行更多的试验。

 

参考文献:

  • Soós B, Szentpétery Á, Raterman HG, et al. Effects of targeted therapies on bone in rheumatic and musculoskeletal diseases[J]. Nat Rev Rheumatol. 2022 May;18(5):249-257. doi: 10.1038/s41584-022-00764-w.
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