【肺癌速递】洛拉替尼在中国患者一线及后线治疗中的疗效与安全性：一项基于真实世界的中国单中心研究

洛拉替尼在中国患者一线及后线治疗中的疗效与安全性:一项基于真实世界的中国单中心研究

       目前关于洛拉替尼作为一线或后续治疗方案用于间变性淋巴瘤激酶阳性（ALK+）非小细胞肺癌（NSCLC）患者在真实世界临床环境中的疗效与安全性证据仍不充分。我们旨在进一步评估其疗效与安全性，通过真实世界队列研究评估洛拉替尼的安全性并探究潜在耐药机制。

研究方法：

1.研究设计 

    本研究为一项单中心、回顾性与前瞻性相结合的队列研究，研究纳入2020年12月1日起在国家癌症中心接受洛拉替尼治疗的局部晚期或转移性ALK+NSCLC 患者。研究数据截止日期设定为2025年7月18日，最终分析基于最新随访数据。入组患者分为两组：一线洛拉替尼治疗组与后续洛拉替尼治疗组。在序贯治疗组中，根据患者在洛拉替尼治疗前接受的ALK酪氨酸激酶抑制剂（ALK TKIs）治疗线数进一步分为两个亚组：既往接受≤1种ALK-TKI 治疗及既往接受过≥2种ALK-TKIs治疗者。 

    主要排除标准如下：存在第二原发恶性肿瘤；肿瘤中同时存在EGFR突变或ROS1融合变异；以及组织学证据显示存在小细胞肺癌成分。所有符合条件的受试者均需遵循标准化影像学评估方案[包括计算机断层扫描（CT）和磁共振成像（MRI）检查]。该方案规定必须在开始使用洛拉替尼前、治疗启动后一个月以及此后每三个月进行影像学评估。 

    本研究的样本量依据研究期间（2020年12月1日至2025年7月18日）所有就诊于我院、且符合预先设定纳入与排除标准的患者确定，采用全量纳入策略，未进行抽样。

2.数据提取

    人口统计学特征与临床特征均从电子病历（EMR）中系统提取。患者的影像学数据通过电子影像系统直接测量或物理胶片人工测量获取。生存结局指标及不良事件特征通过定期门诊随访、电话访谈或微信随访收集。洛拉替尼治疗前后的新一代测序（NGS）结果均被完整记录。通过设立专用微信群确保所有受试者获得完整随访数据及关键指标的实时可获取性。

3.评估标准与研究终点

    本研究由三位独立的临床研究人员依据《实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版》对患者的基线及随访影像学资料进行盲态评估，以客观判定治疗反应。治疗相关不良事件（Treatment-Related Adverse Events, TRAEs）的严重程度参照《不良事件通用术语标准（CTCAE）5.0版》进行分级。研究主要终点包括接受洛拉替尼治疗患者的无进展生存期（Progression-Free Survival, PFS）、客观缓解率（Objective Response Rate, ORR）以及TRAEs的发生率与严重程度。次要终点包括疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）及肿瘤缓解深度（DpR）等关键疗效指标。此外，探索性终点旨在通过下一代测序（NGS）技术系统筛选并鉴定与洛拉替尼耐药相关的潜在新型治疗靶点。

研究流程图：

研究结果：

1.洛拉替尼作为ALK+NSCLC 患者一线治疗方案的疗效分析

    在洛拉替尼一线治疗队列中，16.7%（6/36）的患者在基线期通过荧光原位杂交（FISH）或Ventana IHC检测确定了ALK基因状态，其余患者接受了肿瘤组织 NGS 。此外，1例患者被发现存在ALK基因缺失突变（图A）。 

    截至2025年7月18日，该队列的中位随访时间为12.7个月。对于接受洛拉替尼作为一线治疗的ALK+NSCLC 患者，其中位无 PFS 生存期（PFS）尚未达到（图B），这与CROWN研究的结果一致。此外，Kaplan-Meier法估计显示，洛拉替尼的 PFS 率为一线治疗的持续率在6个月时达到100%，12个月时为89.2%。在纳入疗效评估的35例患者中， ORR 率为82.9%（29/35）， DCR 率为100%[1例患者出现疾病缓慢进展但被归类为持续超过4周的疾病稳定期（SD），因此被纳入 DCR ]。关于疾病进展缓解率（DpR），随访期间8.6%（3/35）患者达到完全缓解（CR），74.3%（26/35）达到部分缓解（PR），14.3%（5/35）达到疾病稳定期（图C）。在29例获得客观缓解的患者中，中位无进展生存期（DOR）尚未达到（图D）。这些结果表明，洛拉替尼在ALK+NSCLC 患者的一线治疗中展现出显著且持久的疗效。在7例基线期存在脑转移的患者中，有6例可评估颅内肿瘤反应。治疗随访期间，2例患者达到完全缓解（CR），3例达到部分缓解（PR），1例表现为疾病稳定（SD）且颅内转移灶出现肿瘤缩小。

2.洛拉替尼作为ALK+NSCLC 住院患者后续治疗方案的有效性分析

    在洛拉替尼后续治疗队列中，37.2%（16/43）的患者在基线期通过FISH或Ventana- IHC 检测确定了ALK基因状态，而62.8%（27/43）的患者接受了肿瘤组织（25/27）、胸腔积液（1/27）或血液（1/27）的 NGS 分析（图A）。另有16例患者在对其他治疗产生耐药性后开始洛拉替尼治疗前接受了重复 NGS 检测。 

    截至2025年7月18日，该队列的中位随访时间为19.9个月。接受洛拉替尼作为后续治疗方案的ALK+NSCLC 患者中位 PFS 为16.8个月[95%置信区间(CI):9.0–24.6]（图B）。在纳入疗效评估的42例患者中， ORR 达到40.5%（17/42）， DCR 为92.9%（39/42）。关于疾病进展率(DpR)，随访期间4.8%（2/42）患者达到完全缓解(CR)，35.7%（15/42）达到部分缓解(PR)，38.1%（16/42）达到稳定疾病(SD)（图C）。此外，3例患者在治疗启动后的首次疗效评估中出现疾病进展(PD)，另有6例患者最初表现为SD加重后进展为PD。在17例获得客观缓解的患者中，中位疾病客观缓解持续时间(DOR)为14.0个月（95%CI:6.2–21.8）（图D）。总体而言，洛拉替尼作为ALK+NSCLC 患者的序贯治疗方案展现出良好的疗效。 

    在22例基线期存在脑转移的患者中，有14例可评估颅内肿瘤反应。治疗期间的最佳颅内反应情况如下：14.3%（2/14）达到完全缓解（CR），42.9%（6/14）达到部分缓解（PR），28.6%（4/14）出现肿瘤缩小的稳定疾病（SD），7.1%（1/14）出现肿瘤进展的稳定疾病（SD），7.1%（1/14）出现疾病进展（PD）。

3.ALK TKI 治疗线数是否会影响ALK+NSCLC 患者在后续治疗线中洛拉替尼的疗效

    后续治疗队列患者被分为两组：接受过不超过一种ALK- TKI 治疗者（n=21）与接受过两种及以上ALK-TKIs治疗者（n=21）。中位 PFS 分别为23.2个月与16.8个月，风险比（HR）为1.48（95%CI：0.59–3.72），差异无统计学意义（图A）。对肿瘤反应动态的进一步分析显示，既往接受过较少ALK- TKI 治疗的患者具有更高的DpR趋势，但该差异同样无统计学意义（P=0.08）（图B）

4.洛拉替尼在一线及序贯治疗中的安全性特征

    在本研究纳入的所有患者组（n=79） 中，与洛拉替尼治疗相关的不良事件主要为高胆固醇血症（任何分级：100%；分级≥3：16.5%），高甘油三酯血症（任何分级：93.7%；分级≥3：22.8%），水肿（任何分级：57.0%；分级≥ 3 ： 1.3%），认知障碍/情绪障碍（任何分级：44.3%；分级≥ 3 ：2.5%），转氨酶升高（任何分级：31.6%；分级≥ 3： 1.3%）、体重增加（任何严重程度：24. 1%）及周围神经病变（任何严重程度：20.3%）。其他不良事件包括高血压（任何严重程度： 19.0%）、 关节痛（任何严重程度： 16.5%）、疲劳（任何严重程度：13.9%）、高血糖（任何严重程度：8.9%）及肺炎（任何严重程度：6.3%）。值得注意的是，研究期间未观察到间质性肺疾病病例。 观察结果显示，洛拉替尼导致的认知功能障碍主要表现为短期记忆模糊和对外界刺激反应迟缓，而其引发的情绪障碍则以易激惹为主要特征。大多数出现认知功能障碍或情绪障碍的患者不会影响日常功能，无需特殊干预措施，且可能在数月内自行缓解或改善。少数存在显著易激惹症状的患者可能需要降低洛拉替尼剂量或接受精神科会诊。洛拉替尼治疗相关水肿主要表现为手指及面部肿胀，常伴有局部皮肤紧绷感和麻木感。

5.洛拉替尼耐药机制研究

    共有6例患者在开始洛拉替尼治疗前及出现洛拉替尼耐药后接受了 NGS 检测。在对一线洛拉替尼治疗产生耐药性的2例患者中，1例获得性MET基因扩增，另一例出现STK11突变。在对后续洛拉替尼治疗产生耐药性的4例患者中，1例出现新型ALK融合变异(ALK-MIR100HG），1例发生新C1156Y突变（G1202R/C1156Y），1例获得E1132K/G1269A复合突变（G1202R/E1132K/G1269A），1例未显示新的遗传学改变。值得注意的是，6例获得性耐药患者中有5例在耐药发生时同时携带TP53突变。

研究讨论分析

    我们的研究结果表明，作为ALK+NSCLC 患者一线治疗药物，洛拉替尼的治疗效果与CROWN研究中观察到的结果基本一致。在治疗期间，大多数患者表现出显著的肿瘤消退，达到部分缓解（PR）；少数患者则出现疾病进展。患者实现了完全缓解（CR）。与洛拉替尼给药相关的不良事件通常可通过伴随药物干预措施有效控制。值得注意的是，严重不良事件多发生于治疗初期一个月内。因此建议接受洛拉替尼治疗的患者在首月内接受严密监测及及时不良事件处理，以提高治疗耐受性。此外，涉及严重认知障碍或情绪障碍的病例需由精神科医师和神经科医师等专科医师进行全面评估并实施针对性干预。总体而言，真实世界证据表明，洛拉替尼作为ALK+NSCLC 一线治疗药物，具有显著疗效且安全性可控。另有一例病例报告记录了因患者对其他ALK-TKI相关不良事件不耐受而改用洛拉替尼的案例，为临床决策提供了重要参考依据。 

    我们的研究进一步证实，对于既往ALK-TKIs治疗产生耐药性的患者，序贯治疗策略中使用洛拉替尼具有显著临床疗效。在后续治疗队列中，超过半数患者达到疾病控制，总体中位PFS为16.8个月。在既往接受不超过一种ALK-TKI治疗的患者中，序贯洛拉替尼治疗的中位PFS为23.2个月。从DCR角度分析，与接受过广泛ALK-TKI治疗的患者相比，既往ALK-TKI暴露有限的患者可能获得更高的DCR,但差异无统计学意义。这些结果支持将洛拉替尼作为其他ALK-TKI疗法耐药后首选序贯治疗方案。需注意的是,中国另一中心的真实世界数据显示：既往接受过一种 ALK-TKI治疗的患者洛拉替尼中位PFS为49.73个月，而接受过两种及以上ALK-TKIs治疗的患者中位PFS仅为12.17个月。该结果与本研究存在一定差异。 

    从机制角度分析，洛拉替尼在后续治疗队列中展现出更优疗效，这得益于其对第一代和第二代ALK-TKI常见耐药突变（如单一ALK突变G1202R和I1171N/S/T）仍保持持续抑制作用。然而与所有靶向治疗药物相同，洛拉替尼仍不可避免地会产生耐药性。既往对洛拉替尼耐药患者重复活检 NGS 数据的分析显示，35%患者在耐药发生后出现ALK复合突变，这可能是导致洛拉替尼耐药的关键机制。在本研究的后续治疗队列中，我们发现1例存在G1202R/E1132K/G1269A复合突变，另1例存在G1202R/C1156Y复合突变，复合突变频率达33.3%（2/6），与既往报道结果一致。此外，体外细胞实验表明，上皮-间质转化也可能作为促进洛拉替尼耐药的潜在机制。关于一线洛拉替尼治疗耐药性潜在机制的研究中，我们报告了1例患者获得性MET扩增及另1例患者STK11突变的发现。 

    对ALK-TKIs进化历程的细致研究揭示了一个令人信服的真相：不同的ALK突变对各类ALKTKIs表现出差异化的敏感性。因此，深入系统地探究单个及组合ALK突变的复杂理化特性与药物基因组学特征，不仅具有重要价值，更是推动ALK-TKI疗法持续进步与优化不可或缺的关键要素。

结论：

    在局部晚期或转移性ALK+NSCLC 患者的一线和后续治疗中，洛拉替尼均显示出良好的疗效。通过密切监测和及时干预实现对洛拉替尼相关不良事件的有效管理，对于提高患者耐受性和治疗依从性至关重要。 

    洛拉替尼的耐药机制在一线治疗与序贯治疗方案中存在差异，因此需根据第二次活检的 NGS 结果制定个体化治疗方案。本研究填补了洛拉替尼真实世界证据的空白，但仍需通过多中心研究或随机对照试验（RCT）进行进一步验证。

参考文献：

Wu L, Liu J, Zou Z, Zhang X, Li Y, Hao X, Ying J, Li J, Xing P. Efficacy and safety of lorlatinib in first-line and subsequent-line treatments for patients with ALK-positive non-small cell lung cancer: a single-center real-world study in China. Transl Lung Cancer Res. 2026 Jan 31;15(1):5. doi: 10.21037/tlcr-2025-aw-1148IF: 3.5 Q1 . Epub 2026 Jan 26. PMID: 41659264; PMCID: PMC12877919.