一、引言
癌症传统上被视为与衰老相关的疾病，然而近期趋势显示早发性癌症（发病年龄更轻）的发病率逐步上升。值得注意的是，全球范围内≤50 岁女性乳腺癌发病率呈上升趋势，约占所有乳腺癌病例的19.9%，占癌症相关死亡的12.8%。同时，乳腺癌是妊娠期最常见的恶性肿瘤之一，多项研究证实妊娠相关乳腺癌（PABC）的发病率呈上升趋势，在20-44岁女性乳腺癌患者中约占0.7%-14.5%。尽管该领域诊疗水平已取得显著进展，但年轻女性乳腺癌的诸多关键问题仍在探索阶段。 本综述旨在系统阐述生殖周期中乳腺生理变化及其与PABC发生的关系，同时评估乳腺癌治疗药物在妊娠期及哺乳期患者中的安全性，以期对未来研发适用于妊娠人群的治疗策略提供理论依据[1]。
二、妊娠期、哺乳期、复旧期的乳腺变化
PABC主要分为两类：妊娠期乳腺癌（PrBC），是指妊娠期及产后第一年内诊断的乳腺癌；以及产后乳腺癌（PPBC），则是指分娩后5-10年内诊断的乳腺癌。图1阐释了乳腺在三个关键阶段的动态变化：妊娠期（9个月）以激素调控、STAT5A/B激活及自然杀伤细胞/调节性T细胞富集为特征；进入哺乳期，细胞周期由AURKA/PLK1和JAK2/STAT5通路调控，同时伴随T细胞、B细胞、中性粒细胞及巨噬细胞的扩增；而持续18-24个月的复旧期则涵盖可逆与不可逆阶段，在M2型巨噬细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞及促炎因子IL-1/IL-6的协同作用下，最终引导细胞外基质重塑。
缩写：hCG，人绒毛膜促性腺激素；hPL，人胎盘生乳素；FGF，成纤维细胞生长因子；EGF，表皮生长因子；IGF-1，胰岛素样生长因子1；STAT5A/B，信号转导及转录激活因子 5A/B；RANK-L，核因子κB受体活化因子配体；β-catenin，β-连环蛋白；PRLR，催乳素受体；ErbB4，受体酪氨酸激酶 erbB-4；Bcl2，B细胞淋巴瘤-2；Cyclin D1，细胞周期蛋白 D1；ELF5，E74样因子5；NK细胞，自然杀伤细胞；CD1+，分化簇1阳性；T-reg，调节性T细胞；IL，白细胞介素；Cldn4，密蛋白-4；DNA，脱氧核糖核酸；AURKA，极光激酶A；PLK1；Polo样激酶1；JAK2，Janus激酶2；STAT5，信号转导及转录激活因子5；ERK1/2，细胞外信号调节激酶1/2；ZnT2，锌转运蛋白2；CD，分化簇；IgA，免疫球蛋白A；TGF-β，转化生长因子-β；STAT3，信号转导及转录激活因子3；TNFα，肿瘤坏死因子-α；TRAIL，肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体；TWEAK，肿瘤坏死因子相关弱凋亡诱导因子；Fas-L，Fas配体；SEMA7，信号素7；COX2，环氧合酶-2
图1. 妊娠期、哺乳期及复旧期乳腺重塑的时间动态变化
三、PABC肿瘤特征分析
尽管PABC与非PABC具有相似的分子基础特征，但在分子表达谱、免疫微环境及临床特征上具有独特性（图2）。
图2. PABC的八大关键生物学特征
3.1抑癌基因失活
尽管PrBC展现出与非PrBC相似的基因组改变（如TP53突变频率相似），但其在基因表达层面却独具特征：具体而言，促增殖基因（如MYBL2）常呈过表达状态，从而破坏正常的生长调控，增加肿瘤的转移潜能，并导致患者无复发生存期与总生存期缩短；与此同时，抑癌基因（如p63）的表达则显著下调，致使细胞的生长调控机制失能。
3.2增殖信号增强与癌基因激活
一项多中心、观察性GEICAM-EMBARCAM研究（纳入33例PrBC患者），通过RNA测序进行差异基因表达分析结果显示，PrBC组织中关键细胞周期调控基因表达显著升高，包括细胞周期蛋白A2（CCNA2）上调2倍，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂3（CDKN3）与叉头框蛋白M1（FOXM1）协同增强增殖能力，以及癌基因MYC表达上调驱动增殖信号。
3.3血管发育通路变化
妊娠期的激素环境具有生理性促血管生成作用，为肿瘤血管形成提供了有利微环境。在此背景下，GEICAM-EMBARCAM研究的差异基因表达分析为PrBC的肿瘤血管生成机制提供了间接证据：PSAT1在 PrBC 中表达上调，提示肿瘤对血管支持的需求显著增加。这一发现反映了在妊娠期激素驱动与机体整体代谢需求升高的共同作用下，PrBC获得了有利于肿瘤血管生成的微环境条件。
3.4促进肿瘤侵袭与转移
粘蛋白基因突变是PABC中一类可重复检出的分子改变，该突变可导致粘蛋白发生过度糖基化修饰，并可能通过改变细胞间及细胞与基质间的相互作用，从而促进肿瘤免疫逃逸和远处转移。
3.5代谢重编程
PrBC的特征在于代谢基因表达的改变，以及产后时期乳腺微环境中持续的激素波动。在代谢层面，PrBC表现出显著的表达重塑，例如磷酸丝氨酸氨基转移酶1（PSAT1）较非PrBC显著上调，以满足妊娠期蛋白质高代谢需求并驱动细胞周期进程。在激素层面，雌激素受体的表达谱发生偏移，表现为ERα/ERBB2下调而ERβ上调。这种雌激素调节的增殖相关基因失调，与孕激素调节的代谢相关基因改变相叠加，共同增强了肿瘤的侵袭性，并导致不良的临床预后。
3.6DNA修复增强与基因组稳定性
PrBC呈现出独特的基因组不稳定性表型，具体表现为替代性DNA损伤修复通路的激活与错配修复缺陷的共存。
3.7染色体不稳定性标志物
差异基因表达分析揭示了PrBC中导致基因组不稳定性的分子机制：一方面，泛素结合酶E2C（UBE2C）在三阴性PrBC中的过表达直接导致染色体不稳定性，而增强的DNA修复能力可能作为肿瘤的一种代偿性反应；另一方面，驱动蛋白家族成员2C（KIF2C）的上调通过干扰染色体分离过程，进一步加剧基因组的不稳定性。
3.8实现复制永生
在实现复制永生的进程中，细胞分裂周期20（CDC20）扮演了关键角色。差异基因表达分析显示，CDC20在PrBC中显著上调（尤其在三阴性PrBC中），其介导的快速细胞分裂不仅赋予肿瘤无限复制能力，更直接驱动了妊娠相关肿瘤的侵袭性。
四、妊娠期及哺乳期乳腺癌用药建议的研究进展
4.1免疫检查点抑制剂（ICI）
ICIs与慢性及迟发性不良事件相关，这些不良事件在停药后仍可长期存在，尽管多为低级别，但其发生率高于最初预期。ICIs作为免疫球蛋白G（IgG）单克隆抗体，可能分泌至母乳中，但由于乳腺分泌高分子量蛋白质的能力有限，预计母乳中药物浓度较低。尽管婴儿胃酸和酶可对其进行部分降解，导致转移抗体的全身吸收率较低，但仍不建议患者在ICIs治疗期间及末次用药后4个月内进行母乳喂养，以避免新生儿出现理论上的免疫调节异常风险。
4.2聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂
PARP蛋白在雌性生殖系细胞的卵母细胞产生及减数分裂过程中维持染色体稳定性方面发挥着关键作用。PARP抑制剂已被证实可阻滞受精卵发育、抑制胚胎着床，并能穿过胎盘屏障。此外，临床前研究显示其在大鼠中存在致畸性和胚胎致死性，因此PARP抑制剂在妊娠期间禁用。值得注意的是，在缺乏哺乳期特异性安全性数据的情况下，应在PARP抑制剂治疗期间及末次用药后一个月内停止母乳喂养，以确保药物完全清除。
4.3抗体药物偶联物（ADC）
ADCs属于大分子药物，不易穿过胎盘屏障，尤其是在妊娠早期阶段。然而，ADCs所靶向的特定肿瘤相关抗原可能在胎儿生长发育过程中发挥生理作用，这引发了潜在的安全性担忧。目前由于临床数据不足，ADCs在妊娠患者中被视为禁用。
4.4细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂
由于缺乏安全性数据，不推荐在妊娠期和哺乳期使用CDK4/6抑制剂。考虑到现有安全性数据的不足以及可能存在的药理活性成分暴露风险，临床建议在使用任何CDK4/6抑制剂治疗期间以及末次给药后至少3周内停止母乳喂养。
总结
随着社会生育年龄的推迟，PABC发病率逐渐升高。该类恶性肿瘤的病理生物学特征由三大因素共同塑造：妊娠诱导的乳腺重塑、母体免疫功能的生理性改变，以及肿瘤固有的侵袭性表型。上述因素相互作用，最终表现为增殖通路异常激活、细胞代谢重编程及促炎性肿瘤微环境的形成，共同驱动肿瘤的疾病进展。 值得注意的是，PABC在不同时间窗内（妊娠期、哺乳期、复旧期）展现出显著的生物学异质性和临床差异。因此，未来研究应明确界定其所采用的时间划分标准，并充分认识到PrBC作为一个独立的临床亚型，值得开展针对性研究；而产后长达10年的乳腺癌风险升高，则应作为独立的流行病学问题加以探讨。在上述研究领域之间保持清晰的概念区分，对于提升研究质量、优化临床决策，以及完善PABC的精准定义至关重要。 目前，妊娠期及哺乳期乳腺癌的临床管理面临严峻挑战。由于靶向治疗及免疫治疗药物具有潜在的致畸性，其在妊娠期的应用受到严格限制。这一治疗困境使临床医生不得不采用传统方案应对这种高度侵袭性恶性肿瘤，导致现有干预手段与疾病严重程度之间存在明显脱节。鉴于此，亟需研发适用于妊娠期的安全治疗策略，在精准靶向PABC独特分子特征的同时，兼顾最佳母体抗肿瘤疗效与母婴长期健康。
参考文献
1.Spata A, Ribeiro JM, Vigneri P, et al. Comprehensive review of pregnancy associated breast cancer: Clinical features, molecular characteristics and novel therapies[J]. Eur J Cancer. 2026 Feb 25;235:116230.