开普拓 ^®（盐酸伊立替康注射液）适用于晚期结直肠癌患者的治疗 ¹：

• 与5-氟尿嘧啶（5-FU）和亚叶酸联合治疗既往未接受化疗的晚期结直肠癌患者 ¹；
• 作为单一用药，治疗经含5-FU化疗方案治疗失败的患者 ¹。

推荐预防性给予患者止吐药。当患者出现胆碱能综合症时要考虑预防性或治疗性地给予阿托品治疗 ¹。

▍联合用药 ¹: 剂量方案

盐酸伊立替康与5-FU和LV（亚叶酸钙）联用

▍单药治疗 ¹: 剂量方案

• 本品应该静脉给药，滴注时间大于90分钟，每周或每3周一次给药方案 ¹。

表1 : 本品单药方案及剂量调整

a 随后的剂量可被调高至150 mg/m ² 或减低至50 mg/m ² ，根据患者个体耐受情况以 25 到 50 mg/m ² 的水平递减。

b 随后的剂量可被调整至 200 mg/m ² ，根据患者个体耐受情况以50 mg/m ² 的水平递减。

• 患者有以下任一情况者，可考虑盐酸伊立替康的起始剂量减少1个剂量等级：年龄大于65岁、曾接受盆腔/腹部放疗、体力状态2分或胆红素水平中度升高（17-34 µmol/L) ¹。

▍有肝功能损害的患者 ¹

肝功能异常的患者，推荐以下起始剂量 ¹：

表2 : 有肝功能异常患者的起始剂量——单药方案

a 在胆红素＞3.0 x IULN的患者中，盐酸伊立替康每3周一次给药方案的安全性和药代动力学尚不明确。而且该方案不推荐在这类患者中使用。

▍有肾功能损害的患者 ¹

目前没有对肾功能损害患者进行临床研究。因此要特别注意监测肾功能损害患者。不推荐透析患者使用本药物 ¹。

▍制备和用药注意事项 ¹

如同其它有潜在毒性的抗肿瘤药物，在制备本品输注液时要小心操作。推荐使用手套。如果盐酸伊立替康溶液接触到皮肤，应立即用肥皂和清水彻底冲洗皮肤。如果本品接触到粘膜，则用清水彻底冲洗 ¹。

▍制备输注液 ¹

• 与其他注射用药一样，本品溶液的配制必须严格遵循无菌原则 ¹。
• 盐酸伊立替康注射液只能一次性使用，任何未使用的部分必须丢弃 ¹。
• 盐酸伊立替康注射液在输注之前必须用5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液稀释至终浓度为0.12至2.8mg/ml的输注液。其它药物不能加入输注液中。只要溶液和容器允许，应在输注之前检查输注液中是否有可见的颗粒物质和变色。检查药瓶中是否有颗粒物质，当药物从药瓶中抽入注射器时再检查一遍 ¹。
• 在5°C或30°C相对湿度和避光条件下，盐酸伊立替康注射液稀释于输注液（0.9%氯化钠溶液和5%葡萄糖溶液）并贮藏在低密度聚乙烯或聚氯乙烯容器中，其化学和物理稳定性可保持28天。如在光照条件下其化学和物理稳定性可保持3天 ¹。
• 然而为了减少微生物感染的风险，推荐在使用之前才准备输注液，而且输注液准备好后应尽快使用。如果未立即使用，输注液在2-8°C条件下贮藏时间不应超过24小时，或在室温条件下（25°C）贮藏时间不超过6小时 ¹。
• 不要冰冻盐酸伊立替康或其溶液混合物，因为这可能导致药物沉淀形成 ¹。

【肝功能损害】 ¹

在肝功能异常的患者体内盐酸伊立替康的清除率下降，同时相对暴露于活性代谢产物SN-38的时间增加。这些效应的强度与通过检测血清总胆红素和转氨酶所评估的肝功能损害程度呈正比 ¹。

【肾功能损害】 ¹

肾功能不全对盐酸伊立替康药代动力学的影响尚未被评估 ¹。

【怀孕期用药】 ¹

目前没有关于怀孕妇女使用盐酸伊立替康的严格对照的研究。当怀孕妇女使用本品后可能引起胎儿的损害。有生育能力的女性不应开始伊立替康治疗，除非已排除怀孕的可能性。如果伴侣双方有任何一方使用伊立替康，则应避免怀孕。

考虑到潜在遗传毒性，建议具有生育能力的女性患者在伊立替康治疗期间及末次给药后6 个月内始终采取高效避孕措施。考虑到潜在遗传毒性，如果男性患者的女性伴侣具有生育能力，建议该男性患者在伊立替康治疗期间及末次给药后3 个月内始终采取有效避孕措施 ¹。

【哺乳期用药】 ¹

可用数据仅限于一例患者。在一例哺乳期患者的乳汁中检测到了伊立替康及其活性代谢物SN-38。其对新生儿/婴儿的影响未知。由于喂养婴儿具有发生严重不良反应的潜在风险，所以推荐在使用本品时中断人乳喂养。

给鼠静脉滴注放射标记的盐酸伊立替康后5 分钟内，乳汁中显示有放射活性。而且在输注后的4 小时乳汁中浓度是相应血浆浓度的65 倍。已证明盐酸伊立替康会损害鼠的学习能力而且会引起出生后发育迟缓 ¹。

【儿童用药】 ¹

儿童使用本品的安全性或有效性尚不确定 ¹。

【老年用药】 ¹

在一些研究中每周输注盐酸伊立替康，其在≥65岁的患者体内的终末半衰期是6.0小时，而在<65岁的患者体内为5.5小时。在≥65岁的患者中SN-38的剂量--标准化AUC0-24 比<65岁的患者高11％。没有关于老年患者每三周一次给药方案的药代动力学数据。基于这个给药方案的临床药物毒性经验，建议在≥65岁的患者中使用较低的初始剂量 ¹。

▍CYP3A4和/或UGT1A1抑制剂 ¹

伊立替康和其活性代谢物SN-38代谢通过人细胞色素P450 3A4同工酶（CYP3A4）、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1（UGT1A1）。伊立替康与CYP3A4和/或UGT1A1抑制剂联合用药可能导致增加伊立替康和活性代谢物SN-38的全身暴露量。医生在使用伊立替康和这些药物的时候，应该考虑到这一点 ¹。

• 酮康唑：同时接受酮康唑治疗会引起盐酸伊立替康的清除率显著下降，导致其活性代谢产物SN-38暴露增加。在开始盐酸伊立替康治疗前至少一周应停止使用酮康唑，当然它也不能与盐酸伊立替康一同给药 ¹。
• 阿扎那韦：同时使用阿扎那韦，一种CYP3A4和UGT1A1的抑制剂，可能使伊立替康的活性代谢产物SN-38暴露增加 ¹。

▍CYP3A4诱导剂 ¹

• 抗惊厥剂：合并使用CYP3A诱导的抗惊厥剂（如卡马西平、苯巴比妥或苯妥英）会引起SN-38暴露减少。对于需要抗惊厥剂治疗的患者，应该考虑在初次使用盐酸伊立替康治疗之前至少一周开始或换用非酶诱导的抗惊厥剂 ¹。
• St. John’s Wort（贯叶连翘）：在同时接受贯叶连翘治疗的患者，活性代谢产物SN-38的暴露减少。在初次使用盐酸伊立替康前至少一周停用贯叶连翘，该药也不能与盐酸伊立替康同时使用 ¹。

▍其它相互作用 ¹

• 神经肌肉阻断剂：盐酸伊立替康和神经肌肉阻断剂之间的相互作用不能被排除。因为盐酸伊立替康有胆碱酯酶抑制剂的活性，有胆碱酯酶抑制活性的药物可以延长氯琥珀胆碱的神经肌肉阻滞作用，并且可以对抗非去极化药物的神经肌肉阻滞作用 ¹。
• 抗肿瘤药物：本品的不良事件，如骨髓抑制和腹泻可以被其它有相似不良反应的抗肿瘤药物加重 ¹。
• 地塞米松：接受盐酸伊立替康治疗的患者有淋巴细胞减少的报道，地塞米松作为止吐药使用时可能会使这种情况加重。然而，并没有发现严重的机会性感染，也没有发现因为淋巴细胞减少症而导致的任何并发症。接受本品的患者有血糖增高的报道。通常这种情况发生在本品治疗之前就有糖尿病病史或有葡萄糖耐量下降的患者。部分患者的血糖增高有可能是因为接受地塞米松而引起的 ¹。
• 丙氯拉嗪：在单药每周给药方案的临床研究中，在盐酸伊立替康治疗当天同时给予丙氯拉嗪的患者，其静坐不能的发生率比较高（8.5%, 4/47 患者)，当这两种药不是同天给予时其发生率比较低（1.3%, 1/80 患者)。然而，8.5%的静坐不能的发生率仍在丙氯拉嗪作为用其他药物化疗前用药出现静坐不能的报道范围之内 ¹。
• 缓泻剂：本品治疗的同时使用缓泻剂有可能会加重腹泻的严重程度或发生率，但是尚未进行这方面的研究 ¹。
• 利尿剂：由于在本品诱导的呕吐和/或腹泻后有继发脱水的潜在风险，医师应该避免在盐酸伊立替康治疗时使用利尿剂，当然在腹泻或呕吐时也不能使用利尿剂 ¹。
• 贝伐珠单抗：一项专门的药物相互作用试验的结果表明，贝伐珠单抗对伊立替康及其活性代谢物SN-38的药代动力学没有显著影响。¹

• 慢性炎性肠病和/或肠梗阻 ¹。
• 胆红素超过正常值上限的3 倍 ¹。
• 严重骨髓抑制 ¹。
• WHO 体力状态评分＞ 2 ¹。
• 本品禁用于对该药物或辅料过敏的患者。在临床研究中未发现盐酸伊立替康具有抗原性，但是在豚鼠和兔子的被动皮内过敏反应实验中以及豚鼠的主动性全身过敏反应实验中都发现盐酸伊立替康有抗原性。在这些实验中，所有的动物都产生了针对盐酸伊立替康的抗体，部分豚鼠因为对盐酸伊立替康过敏而死亡 ¹。
• 本品禁用于准备怀孕的妇女 ¹。
• 本品禁用于怀孕和哺乳期的妇女 ¹。

• 应用：本品须在有使用细胞毒化疗药物经验的肿瘤专科医师的监督指导下使用。只有在能方便地获得充足的诊断和治疗设备的情况下，才可能给予并发症恰当的处理 ¹。
• 在以下情况下，只有在权衡预期获益与可能的治疗风险后才能开具伊立替康：¹
  • 在存在风险因素的患者中，尤其是WHO体力状态评分=2的患者。
  • 治疗不良反应时患者可能不遵医嘱的极少数情况下（一旦出现迟发性腹泻需要立即并长时间接受止泻治疗并大量补液）。建议对此类患者进行严格的院内监督。
• 药物外渗：本品是通过静脉滴注给药的。需要注意防止外渗，静滴部位要注意观察是否有炎症发生。一旦发生外渗，用无菌水冲洗并推荐给予冰敷 ¹。
• Mayo Clinic方案：除非是设计完善的临床研究，本品不能与“Mayo Clinic”方案中的5-FU/LV给药方法（连续给药4－5天，每4周一次）联用是因为报告显示毒性有所增加，包括中毒性死亡 ¹。
• 免疫抑制剂效应/感染易感性增加：由于使用化疗药物包括盐酸伊立替康而导致免疫功能低下的患者接种活疫苗或减毒活疫苗，可能导致严重或致命的感染。使用盐酸伊立替康的患者应当避免接种活疫苗。可以接种死疫苗或灭活疫苗，但是可能会减弱疫苗的疗效 ¹。
• 心血管系统：使用本品的患者血栓事件罕有发生。具体发生的原因仍然不明 ¹。

▍在下述情况时慎用 ¹

• 有特殊风险的患者：体力状态差的、年老的和曾接受过盆腔/腹部放疗的患者接受本品治疗的时候，医师要特别注意监测。体力状态差的患者发生盐酸伊立替康相关不良事件的风险会增加。临床研究中比较接受盐酸伊立替康/5-FU/LV或5-FU/LV的患者，发现住院率、中性粒细胞减少性发热、血栓栓塞、第一疗程化疗中断率和早期死亡的发生率在体力状态评分为2 分的患者高于0或1分的患者。体力状态评分为3或4分的患者不能接受本品治疗 ¹。
• 肾功能损害：目前没有对肾功能损害患者进行临床研究。因此要特别注意监测肾功能损害患者。不推荐透析患者使用本药物 ¹。
• 放疗：曾接受盆腔/腹部放疗的患者在接受盐酸伊立替康治疗后，发生严重骨髓抑制的风险增加。关于放疗与本品同时进行的方案没有充分的研究，不推荐这种治疗方案 ¹。
• 肝功能损害：高胆红素血症的患者，盐酸伊立替康的清除率下降，所以其血液毒性的风险增加。血清总胆红素大于正常值上限3倍的患者，盐酸伊立替康作为单药每3周一次给药方案尚未确定。在单药每周给药方案的临床研究中，血清总胆红素中度增高（17-34 µmol/L)的患者在治疗第一周期中发生3或4级中性粒细胞减少的可能性高于血清总胆红素小于17 µmol/L的患者(50% 比18%； p＜0.001)。胆红素糖脂化过程异常的患者，如有Gilbert综合症的患者，在接受本品治疗后发生骨髓抑制的风险较高 ¹。
• 胆碱能效应：盐酸伊立替康具有胆碱能效应，有哮喘或心血管疾病的患者在使用时要谨慎。有机械性肠梗阻或尿路梗阻的患者使用时也要谨慎 ¹。
• 呼吸系统：表现为肺内浸润的间质性肺部疾病在盐酸伊立替康治疗中很少见。间质性肺部疾病可能是致命的。先前存在的肺部疾病、使用有肺毒性的药物、放疗和使用集落刺激因子都可能是发生间质性肺部疾病的风险因子。有以上风险因子的患者在使用盐酸伊立替康之前和治疗期间都要密切观察呼吸系统症状 ¹。

▍给药前 ¹

• 监测：推荐在每次使用本品前要密切监测白细胞计数及分类，血红蛋白和血小板计数。在每次用药前、每月或有临床指征时监测肝功能 ¹。
• 恶心和呕吐：盐酸伊立替康可以引起呕吐。推荐患者用药前先给予止吐剂。在每周给药方案的临床研究中，大部分患者接受地塞米松10mg联合另一种止吐剂如5-HT3阻滞剂（如恩丹司琼或格拉司琼）的治疗。应该在化疗的当天，输注本品前至少30分钟给予止吐药。根据随后的需要，医师也可以考虑给予患者止吐药（如丙氯拉嗪）。如果患者呕吐伴有迟发性腹泻则需要尽快住院治疗 ¹。
• 患者须知：应该告知患者使用本品后的毒副作用，尤其是胃肠道并发症例如腹泻、恶心、呕吐、腹部痉挛和感染 ¹。
• 告知患者一旦在使用本品后出现下述任一情况，必须向医师咨询：第一次腹泻；24小时内无法控制腹泻；呕吐；发热或有感染的征象；脱水症状如身体衰弱、轻度的头晕或头昏；血便或黑便；因为恶心或呕吐而不能摄入液体。告知患者有脱发的可能。禁止使用泻药，如需使用任何泻药应联系自己的医师 ¹。

• 通过对两项联合治疗的III期研究和几项单药治疗的临床研究的安全性汇总分析，建立伊立替康的安全性概况 ¹。
• 联合治疗常见不良反应(≥30%)为：恶心、呕吐、腹痛、腹泻、便秘、厌食、粘膜炎、中性粒细胞减少、白细胞减少(包括淋巴细胞减少)、贫血、血小板减少、乏力、疼痛、发热、感染、胆红素异常、脱发 ²。
• 单药治疗常见不良反应(≥30%)为：恶心、呕吐、腹痛、腹泻、便秘、厌食、中性粒细胞减少、白细胞减少(包括淋巴细胞减少)、贫血、乏力、发热、体重下降、脱发 ²。
• 迟发性腹泻和中性粒细胞减少是伊立替康的主要剂量限制性毒性反应，是可预测、可逆转、无蓄积的，只要及时准确处理均可控制 ^3,4。

▍联合治疗常见3/4不良反应 ^a（N=995） ¹

【胃肠道】

【血液系统】

【全身症状】

【代谢和营养】

【皮肤病】

【呼吸系统】

【神经系统】

【心血管系统】

a 基于NCI CTC (version 1.0)标准评判不良事件的严重性，见 http://ctep.info.nih.gov/CTC3/default.htm

b 每组患者治疗数

c 接受de Gramont 方案治疗的患者人数。

▍单药治疗常见不良反应 ^a（N=620） ¹

【胃肠道】

【血液系统】

【全身症状】

【代谢和营养】

【皮肤病】

【呼吸系统】

a 基于NCI CTC (version 1.0) 标准评判不良事件的严重性， 见 http://ctep.info.nih.gov/CTC3/default.htm。

b 每三周一次给药药方案中出现的白细胞减少和中性粒细胞减少数据结合在一起表述。

c 在这个试验中，22.2%接受最佳支持治疗的患者出现了NCI 3/4 级疼痛。

d 在这个试验中，13.2%接受静脉滴注5-FU 的患者出现了NCI 3/4 级疼痛。

e 头发完全脱落 = 2 级。

常见不良反应发生的中位时间及处理汇总 ^1,4,5,6。

调整饮食 ²⁰

● 进食高蛋白、高热能的地残渣食物。

● 避免对胃肠道有刺激的饮食，如饮酒、辛辣、过热、过凉等食物。

● 如果出现无力、疲劳或化验检查表明血钾下降，则宜进食高钾食物，如目鱼、芦笋等，也可口服氯化钾液体等药物。

● 少食多餐，每天至少进3000ml流质，如鸡汤、鱼汤等，保持电解质的平衡。

● 如果有蔗糖不耐受现象，则避免牛奶及其他奶制品。

● 食物中加入肉豆蔻，能降低胃肠道的活动性。

● 严重腹泻时，应首先进流质饮食，逐渐改为半流质，直至普通饮食。

直肠区黏膜和皮肤的护理 ²⁰

● 每次排便后用温水及软性皂清洗肛门，并用软纸轻轻吸干。

● 表面涂用软膏，促使皲裂皮肤愈合。

● 以软膏或喷雾方式局部用麻醉药，以接触肛门区疼痛不适。

● 应用高猛软甲液经常性坐浴。

出现以下情况时，及时告知医生或护士 ³⁰

● 治疗期间第一次腹泻。

● 大便或肛门周围有血。

● 剧烈腹痛或绞痛。

● 脱水的迹象或症状(如头晕、低血压、少尿、心理状态变化等)。

● 因恶心或呕吐而不能喝水。

● 发烧或感染的迹象。

● 持续腹泻，尽管24小时的洛哌丁胺治疗。

● 治疗当天避免进食含乳糖、咖啡因、油炸食物或含大豆成分的药物 ¹⁷。

● 用药前遵医嘱预防性使用阿托品，肌注阿托品后要卧床，防止坠床或摔倒 ¹⁷。

● 在出现出汗、流涎、视力模糊等症状时，及时报告医生及护士 ¹⁷。

● 及时更换潮湿的衣裤、床单，保证患者的舒适度 ³。

● 必要时监测血压，以防血压过低产生休克、虚脱的症状 ³。

恶心 ^20,28

● 少食多餐（每天5-6次），如果不吃任何东西，恶心的现象会更严重 ^20,28。

● 早上起床时感到恶心，可吃少量苏打饼干 ²⁸。

● 改善进食方法，缓缓吃，慢慢喝，细细地咀嚼 ²⁸。

● 可尝试低酸性食物，如果没有口炎或食管炎，可用柠檬汁加入水中轻轻漱口 ²⁰。

● 含气的饮料对减轻恶心有帮助，但有腹胀者避免饮用 ²⁸。

● 可选用冷食或生的新鲜蔬菜，熟食有时可增加恶心的感觉 ²⁸。

● 尽可能避免油炸、油腻、过咸和辛辣的食物 ^20,28。

● 避免气味强烈的食物或者煮食的气味 ²⁸。

● 化疗前及化疗后1-2小时，避免进食 ²⁰。

● 保持环境安静，采取舒适的体位休息。经常变换体位有益于减少恶心的感觉，如果仰卧时出现恶心，建议采取坐位 ²⁰。

● 敞开房间窗户或们，接触新鲜空气，保持房间空气流畅 ²⁰。

● 分散注意力，如听音乐、看电视，或与他人聊天等 ²⁰。

● 如果在恶心期间睡着，但醒后仍恶心，则在起床前服用抗呕吐药物，并休息30-60分钟 ²⁰。

● 记录恶心发生的时间、原因、找出规律，改变饮食习惯 ²⁸。

呕吐 ²⁸

● 遵医嘱定时服用止吐药物。

● 尽量避免可能造成恶心的情况。

中性粒细胞作为白细胞的一种，能够抵抗感染，当患者中性粒细胞的数量减少时容易感染，即使像感冒一样的轻微感染也容易引起威胁生命的严重疾病 ^26,28。

● 患者治疗期间白细胞数会降低，此时需要到医院采血化验，当出现发热或者以下任何感染症状时，应及时告知医生：咳嗽、伴或不伴有白色泡沫痰；排尿有烧灼感；静脉导管留置部位疼痛；口疮；任何部位表现出红肿。

● 体温超过38.5℃，通常表明发生了感染，患者体温超过38℃，需按医嘱用药，并在医院做全面体检，包括验血、胸部X线片和其他化验，如尿液和痰液化验，每4h监测一次体温，体温上升时通知医生。

● 如果出现发热或感染症状，立即告诉医生或护士，说明以下情况：最后一次治疗时间；24h内最高体温；是否发生寒战；任何感染症状。

● 对于白细胞水平过低的患者，需要预防性隔离，每日对房间进行空气消毒。注意室内通风，注意房间、地面和加剧家具的消毒卫生。

● 限制探视人员数量，特别要控制感染（尤其上呼吸道感染）人员的探视；尽量不去人群聚集的公共场所，外出时应当佩戴口罩。

● 保持口腔卫生及皮肤清洁，避免皮肤破损。

● 鼓励进食高蛋白、高能量、高维生素的清淡饮食, 必要时静脉补充营养以增强抵抗力。

心理护理 ²⁸

● 化疗导致的脱发尤其对女性患者会造成极大的心理负担，影响化疗开展。做好解释工作，化疗所引发的脱发可以再生，且往往比以前更黑、更有光泽 。

调整饮食 ²⁸

● 饮食清淡，少食刺激性食物，避免过量进食糖类和脂肪类食物。多食用有益食物如芝麻、核桃、黑豆、动物肝脏、瘦肉、鸡蛋、乳类、菠菜、卷心菜、芹菜等。

局部护理 ²⁸

● 在脱发开始时，及时剪发，保持个人卫生的同时减轻脱发带来的心理压力；脱发后，头皮敏感，应使用中性洗发水，且水温不宜过高；避免烫发染发、高温吹风机吹发；如果头部会暴露在强烈的阳光或寒冷的空气中，应使用头巾或帽子遮挡。

调整生活习惯 ²⁸

● 不用易产生静电的尼龙梳子，在空气粉尘污染严重的环境佩戴防护帽并及时洗头。外出佩戴帽子避免紫外线照射。多梳头和多剃头帮助改善头皮循环。

锻炼可以改善体能指标，有助于消除各种原因所致的乏力 ²⁸

● 告知患者及家属乏力出现的可能性。

● 出院前教会患者用日记的形式在适当的时候记录自身关于乏力的感受，包括发生时间、持续状态、乏力的程度、缓解的方法等，有助于医护人员和患者确定改善乏力的方式，并制定相应措施。

● 优化睡眠质量，养成良好的、规律的休息与睡眠习惯，避免长时间的午睡，睡前避免进食刺激性饮食或进行剧烈运动，建议睡前可通过喝热牛奶、温热水泡脚或听舒缓音乐辅助入眠。

● 适当进行有氧运动，以缓解乏力，建议每天运动3-5次，累积时间 >30分钟，每周运动至少3天。

● 进行简单的娱乐，如听音乐、看电视，以减轻精神迟钝和注意力分散，从而减轻乏力。

● 日常活动注意能量储存，不要直接提起重物，有乏力感觉时马上停止劳动，进行休息。

● 采用中医保健疗法，如按摩足三里、天柱、气海、关元、膻中等穴位缓解乏力。