2025：乳腺癌的发生发展及诊疗研究进展一览
乳腺癌的肿瘤发生和发展机制一直是科学研究的核心，内容涵盖肿瘤干性、肿瘤内微生物群和昼夜节律等多个角度。技术的进步，尤其是与人工智能相结合的技术，大大提高了乳腺癌检测和诊断的准确性。
本文概述了乳腺癌的研究现状，包括其流行病学、风险因素、病理生理学和分子亚型。此外，还详细介绍了乳腺癌疾病进展机制、新型治疗策略和长期患者管理方面的最新研究进展（见图 1）。 
BUS：B超；CT：计算机断层扫描；MRI：磁共振成像；IF：免疫荧光；ctDNA：循环肿瘤DNA；CSC：肿瘤干细胞；SASP：衰老相关分泌表型；TCA：循环三羧酸循环；CAF：癌症相关成纤维细胞
图1 乳腺癌的发病机制和治疗方法
一. 乳腺癌的流行病学和风险因素
1. 乳腺癌的流行病学
在全球范围内，乳腺癌约占女性所有恶性肿瘤的三分之一，其死亡率约占确诊病例总数的 15%。遗传、环境和生活方式等多种因素之间复杂的相互作用导致各地区乳腺癌流行病学差异较大。高收入国家的乳腺癌发病率通常比中低收入国家更高，然而由于高收入国家的患者能够更好地获得早期筛查和治疗，其死亡率往往较低。未来，随着先进的预防手段应用、早期诊断和医疗干预服务，乳腺癌的死亡率将会进一步下降。
2. 乳腺癌的风险因素
乳腺癌的发生是一个多步骤的过程，涉及遗传信息改变的累积和各种风险因素的影响。其中乳腺癌主要风险因素涉及遗传易感性、激素因素、生育史和生活方式选择等，具体如图 2 所示： 
HR：风险因素；CI：置信区间
图2 乳腺癌的风险因素
二. 乳腺癌的病理生理学和分子亚型
1. 乳腺癌的临床与病理特点
据世界卫生组织的分类，乳腺癌分为乳腺浸润性癌（70-75%）和小叶癌（12-15%）还有其他 18 种不常见的亚型，比例为 0.5-5%。为了进一步的预后评估和临床决策，根据雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体 2（HER2）的免疫组化染色结果，乳腺癌可分为三个亚型：激素受体（HR）阳性/HER2 阴性（HR+/HER2-, ~70%）、HER2 阳性（HER2+, ~15-20%）和三阴性乳腺癌[TNBC，HR 阴性（HR-）， HER2-, ~15%]。
在临床实践中，免疫组织化学结果常用于定义四种亚型，即 Luminal A、Luminal B，HER2-enriched 和 TNBC。每个亚型都有独特的临床表型和治疗敏感性，指导治疗决策并影响预后。
2. 基因突变
基因突变是致癌的基础。携带 BRCA1/2 杂合突变的细胞在受到严重的外部继发性打击后会向完全恶性转化，进而导致基因组不稳定和细胞紊乱。外部的遗传不稳定性最终导致细胞中的遗传改变。此外，染色体不稳定性是肿瘤的一个显著特征，也是肿瘤进展过程中驱动体细胞拷贝数变化和肿瘤内亚克隆异质性的原因。在肿瘤进化过程中，DNA 拷贝数丢失、转录抑制、表观遗传沉默和全基因组扩增是潜在恶性细胞在各种压力下获得免疫逃避和增强适应能力的不同途径。
3. 荷尔蒙平衡的改变
激素暴露（包括绝经激素治疗、食物中过量的雌激素摄入以及各种原因导致的内分泌不稳定）是散发性乳腺恶性肿瘤的主要促成因素。过量的雌激素会促进这些恶性细胞的扩增，并引发支持性基质的增加，从而促进肿瘤的发展。
4. 免疫干预
乳腺癌细胞在复杂的微环境中发育，包括各种良性细胞类型和细胞外基质。癌症相关成纤维细胞（CAFs）是主要的细胞类型。在肿瘤发生早期，免疫微环境主要通过活化细胞毒性 T 淋巴细胞（CD8+ T细胞）和辅助性 T 淋巴细胞（CD4+ T 细胞）产生的细胞因子环境抑制肿瘤增殖。然而，一旦肿瘤变得侵袭性，肿瘤细胞表达免疫检查点调节剂[如细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4（CTLA-4）和程序性细胞死亡蛋白 1 配体 1（PD-L1）来抑制免疫反应。微环境细胞的组成，包括 CAFs 和细胞因子的含量，受到乳腺癌细胞“侵袭”的影响，从而促进肿瘤的进展。
乳腺癌细胞和宿主抗肿瘤免疫之间的相互作用决定了同一患者体内共存的免疫逃逸机制，强调了联合免疫治疗和生物标志物开发的必要性。
5. 乳腺癌的分子亚型
乳腺癌的亚型可分为两类，即基于无监督聚类的分子亚型和以治疗为目的的亚型。乳腺癌分子亚型具体如图 3 所示：
三. 乳腺癌进展机制：前沿研究
对于所有肿瘤，包括乳腺癌，肿瘤进展导致局部复发、转移和治疗耐药，代表了待解决的巨大临床挑战。随着实验技术和测序技术的不断进步，在理解驱动肿瘤进展的潜在机制方面取得了重大进展。下图强调了一些导致乳腺癌进展的关键因素（见图 4）。
导致乳腺癌局部复发（i）、远处转移（j）和治疗耐药（k）的因素很多。这些因素包括肿瘤干性（a）、细胞衰老（b）、新型程序性细胞死亡（c）、肿瘤内微生物群（d）、昼夜节律（e）、代谢重编程（f）、免疫重组（g）以及肿瘤休眠（h）。
CSC：肿瘤干细胞；SASP：衰老相关的分泌表型；CAF：癌症相关成纤维细胞
图4 调节乳腺癌进展的多种因素
四. 乳腺癌的诊断：技术进步
1. 乳腺癌的常规诊断
乳腺癌的常规诊断主要包括影像学检查、病理检查和临床体格检查。临床体格检查的对象包括乳房、局部淋巴结和远处转移灶。影像学检查包括双侧乳房 x 光检查和超声检查乳房和区域淋巴结，而磁共振成像（MRI）不被常规推荐。
2. 高通量筛选技术
循环肿瘤 DNA（ctDNA）来源于肿瘤细胞的释放，是细胞凋亡或坏死后释放的 cfDNA 文库的一部分。近年来，高通量分析技术的广泛应用使ctDNA成为乳腺癌筛查和诊断的重要生物标志物。
3. 数字病理学和人工智能辅助诊断
数字病理学使分析病理样本的数据变得更容易，并对收集的数据提供了更深入的了解。数字方法在收集、整合和分析数据方面比传统技术具有更高的效率。对于更大规模的数据，实现更可靠和更准确的数据处理具有极好的潜力。中国乳腺癌患者大型队列的多组学（包括数字病理学）数据有助于乳腺癌的精准治疗。
4. 多重免疫荧光染色
与常规免疫组织化学的定性分析不同，多重荧光免疫组织化学技术在多标记染色、光谱成像和智能分析方面进行了技术创新，克服传统病理学单标记和定性分析的局限性，以及基因表达谱分析和流式细胞术无法获取蛋白质和细胞原位空间信息的技术缺陷。通过使用多荧光免疫组织化学技术，可以获得关于细胞组成和空间排列的多通道信息，从而实现对肿瘤微环境的高维分析，并为肿瘤提供精确诊断和后续靶向治疗支持。
五. 乳腺癌的治疗：新型策略和方法
精确分子亚型诊断技术的进步加速了乳腺癌系统治疗策略的发展，尤其是在内分泌治疗和抗 HER2 治疗领域。新药的不断推出和临床试验的开展显著改善患者的生存预后。随着更多药物进入新辅助治疗平台，使得新辅助治疗提高了局部治疗的精准性和微创性。此外，新辅助治疗平台的疗效通过局部治疗得到验证，为调整后续辅助治疗的强度和持续时间提供坚实的基础。
1. 局部治疗
乳腺癌的局部治疗主要目标是在尽可能小的切缘范围内精确切除，并使创伤最小化。越来越多的患者从乳房切除术转向保乳手术（BCS），从腋窝淋巴结清扫（ALND）转向前哨淋巴结活检（SLNB）。随着技术的进步和新辅助治疗平台的改进，微创甚至无手术治疗的可能性正在成为现实。基于这些原则，外科和放疗领域都出现了许多创新性的探索（见图 5）。 
NAT：新辅助治疗；MRI：磁共振成像；pCR：病理完全缓解
图5 乳腺癌手术治疗
2. 乳腺癌的系统治疗
在 HR+/HER2− 乳腺癌中，芳香化酶抑制剂（AIs）是抑制雌激素合成的传统方案。选择性雌激素受体调节剂（SERMs）和选择性雌激素受体降解剂（SERDs）开启了 HR+/HER2− 乳腺癌内分泌治疗的新时代。细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6 抑制剂是 HR+/HER2− 乳腺癌的另一种新型治疗策略。此外，抑制磷酸肌醇 3 -激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路也显示出良好的临床疗效。
在 HER2+ 乳腺癌中，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的双重 HER2 靶向治疗已成为标准治疗方法。在传统抗 HER2 治疗失败后，酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）和抗体-药物偶联物（ADCs）的引入通过不同的作用机制继续延长患者的临床预后。
对于 TNBC，化疗长期以来一直是经典且有效的治疗方法。近年来，转化医学的进展通过引入聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（PARPi）和抗人滋养细胞表面糖蛋白抗原 2（Trop2）的 ADCs 扩大了治疗选择。值得注意的是，在免疫治疗时代，免疫检查点抑制剂（ICIs）在晚期病例和早期新辅助治疗中均显示出良好的效果。
总而言之，对乳腺癌发生和发展机制认识的进步为系统治疗的改进奠定了基础。系统治疗策略已从传统治疗转变为针对亚型的个体化治疗（见图 6）。
Ais：芳香化酶抑制剂；SERMs：选择性雌激素受体调节剂；SERDs：选择性雌激素受体降解剂；CDK 4/6i：细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂；PI3K：抑制磷酸肌醇3 -激酶；AKT：蛋白激酶B；mTOR：哺乳动物雷帕霉素靶蛋白；TKIs：酪氨酸激酶抑制剂；ADCs：抗体-药物偶联物；PARPi：聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂；Trop2：抗人滋养细胞表面糖蛋白抗原2；HR：激素受体；HER2：人表皮生长因子受体-2；DNA：脱氧核糖核酸；ER：雌激素受体：ERC：ER共激活因子；Rb：视网膜母细胞瘤相关蛋白；PAMi：PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂；RTK：受体酪氨酸激酶；PD-1：程序性细胞死亡蛋白1；PD-L1：程序性细胞死亡蛋白1配体1；ICIs：免疫检查点抑制剂
图6 乳腺癌系统治疗
六. 患者的生活质量和长期管理
肿瘤被认为是一种全身性疾病。除恶性肿瘤本身外，乳腺癌患者还会面临治疗副作用和心理问题等挑战，这些都显著影响患者生活质量。因此，必须探索乳腺癌患者的长期管理策略，以增强整体健康。具体策略包括：综合康复计划；降低化疗毒性；生育力保存；数字健康与远程康复；心理和社会支持；饮食和生活方式干预；饮食和营养补充剂，等。
总结
乳腺癌的病因复杂，临床表现多种多样，仍然是全球健康面临的重大挑战。随着诊断技术的进步，如成像和分子诊断的改进，大大提高了早期检测的准确性，减少误诊和漏诊病例。这些进步有助于优化治疗策略，确保为患者提供及时、适当的治疗。目前，乳腺癌的治疗模式仍在快速发展，临床实践中越来越注重尽量减少过度治疗，推进精准和个性化医疗原则。新型疗法为提高患者生存率带来新希望。此外，维持乳腺癌患者生活质量和长期管理，应对治疗副作用管理和心理影响方面的挑战以及预防复发以提高长期生存率方面的挑战至关重要。
参考文献
- Xiong X, Zheng LW, Ding Y, et al. Breast cancer: pathogenesis and treatments [J]. Signal Transduct Target Ther. 2025 Feb 19;10(1):49.
