ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者一线治疗偏好：离散选择实验
对于ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者，ALK TKI靶向治疗是推荐的一线方案。目前已有三代ALK TKI可供选择，其疗效与副作用各不相同。明确患者的治疗优先级，并在潜在治疗方案中权衡获益与风险至关重要。
研究方法：
•在中国开展了一项离散选择实验（DCE），旨在了解ALK阳性晚期NSCLC患者及其家属（均为治疗决策者）的偏好。该决策分析法的主要步骤包括：确定决策因素与等级、设计选择任务与问卷、收集数据以及分析数据。
•受访者完成了多个由7个决策因素构成的假设性治疗方案，包括无进展生存期(PFS)、降低脑转移风险率、颅内完全缓解、认知功能副作用、肝损伤风险、严重高脂血症风险和药物减量率。
•采用混合Logit模型对数据进行分析，并进行了最小可接受效益分析和情景模拟，同时进行了亚组分析。
研究结果：
1. 受访者特征
•共有306人注册参与，其中132人符合纳入标准。最终，120名受访者完成了问卷。没有受访者表现出定位偏差（如总是选择治疗A），有5名受访者在一致性检查中失败。剩余115名受访者中，46人是患者家属，并提供了患者信息。
•患者的平均年龄为49.0岁，平均病程为2.2年。患者以女性为主（61.7%），已婚者占多数（91.3%），居住于城市地区（77.4%），且至少具有中学教育程度（93.0%）。近三分之一患者初诊时已出现脑转移（32.2%），另有三分之一患者正在接受第三代ALK TKI治疗（31.3%）。与美国患者相比，本研究纳入的中国患者性别比例及脑转移发生率相似，但年龄相对较轻。
•混合logit模型结果如下图所示。ALK阳性晚期NSCLC患者及其家属更倾向于选择具有更长PFS、降低脑转移风险、轻微认知副作用、40%剂量减量率以及较低肝损伤和严重高脂血症风险的TKI药物。放弃治疗选项的系数不具统计学意义，表明受访者对更改治疗方案未表现出明显偏好。
表1：混合Logit模型分析结果
2. 相对重要性
左图展示了相对重要性分析的结果。无进展生存期（PFS，RI=58.13）是受访者最重视的因素，其重要性显著高于其他因素。其余因素分布较为均衡。
降低脑转移风险（RI=13.04）被视为第二重要因素，其后依次为肝损伤风险、认知副作用程度、严重高脂血症风险及减量率。在风险相关因素中，肝损伤风险（RI=9.77）获得最高重视度。
图1：决策因素的相对重要性
3. 最低可接受获益（MAB）
以PFS作为权衡指标计算得出最低可接受效益，如下图所示。当认知副作用程度从轻度变为中度时，受访者要求PFS至少增加5.34个月作为补偿，以维持相同效用。同样地，当严重高脂血症风险从1%升至25%时，受访者要求PFS至少延长4.55个月。而肝损伤风险的增加则需要效益因素最大幅度的提升。受访者表示，若肝损伤风险从10%升至60%，他们至少需要PFS延长7.39个月作为补偿。
图2：最低可接受获益分析结果
4. 预测选择概率
基准方案定义如下：36个月无进展生存期（PFS），脑转移风险降低70%，轻度认知功能副作用，35%的肝损伤风险，1%的严重高脂血症风险及20%的剂量减量率。
选择任务示例如右图所示。
结果如下图所示。相较于基准方案，当严重高脂血症风险从1%升至25%时，平均受访者选择新方案的概率为34.00%。当脑转移风险降低幅度从70%提升至90%时，平均受访者选择该方案的概率为67.24%。值得注意的是，当无进展生存期从36个月延长至60个月时，平均受访者选择该方案的概率高达97.06%。我们还结合效益与风险水平的变化，探索其组合对受访者决策的影响。结果显示，相较于基准方案，组合后受访者选择该方案的概率达94.13%。
图3：与基准方案相比，假设情景的预测概率
注：①60个月无进展生存期；②脑转移风险降低90%；③中度认知副作用；④10%肝损伤风险；⑤25%严重高脂血症风险；⑥40%减量率
5. 亚组分析
基于受访者角色、患者年龄、患者年家庭收入及初诊时脑转移情况等变量进行了亚组分析。结果显示，在所有亚组中，无进展生存期（PFS）是最重要的决策因素。患者及其家属的偏好相对一致，均将PFS、降低脑转移风险、肝损伤风险及严重高脂血症风险视为重要决策因素。
对于50岁以上患者，受访者对药物减量率表现出显著偏好，并将肝损伤风险视为最不重要的因素，这与50岁以下患者的偏好形成鲜明对比。对于年收入超过8万元人民币（约合11,000美元）的患者，受访者对本研究涵盖的所有决策因素均表现出显著偏好。受访者认为肝损伤风险是脑转移初诊患者次重要的因素。对于初诊即存在脑转移的患者，受访者将肝损伤风险视为第二重要因素；但对于初诊未出现脑转移的患者，受访者认为降低脑转移风险比肝损伤风险更为重要。
基于受访者不同角色的相对重要性亚组分析
基于患者年龄的相对重要性亚组分析
基于患者家庭年收入的相对重要性亚组分析
基于患者初诊时脑转移情况的相对重要性亚组分析
讨论：
•尽管先前研究已探讨过NSCLC患者的治疗偏好，但本研究是首批专门针对ALK阳性患者一线治疗偏好的DCE研究之一。通过多种方法系统性识别并评估了七项治疗相关决策因素。研究发现受访者优先考虑与临床获益相关的因素，其中PFS成为选择治疗方案时最重要的决策因素。从ALK阳性转移性NSCLC患者的角度来看，与副作用相关的决策因素重要性较低。
•作为复合替代终点指标，PFS在肿瘤学评估中被广泛应用。该指标对肿瘤患者具有关键意义，因其与疾病稳定期延长及功能独立性维持密切相关。然而在本次调查中，我们发现部分患者认为PFS值越高意味着总生存期越长，尽管两者未必存在必然关联。解读和应用偏好结果时应注意这种认知偏差。虽然患者优先考虑PFS指标，但降低脑转移风险同样受到重视。这可能源于ALK阳性NSCLC患者中脑转移的高发生率。一旦发生脑转移，治疗难度将显著增加，可能导致神经功能障碍，严重影响患者生活质量。因此，患者可能更倾向于优先采取预防措施而非转移后管理。
•相较于对临床效益的重视，患者对治疗相关风险的重视程度较低。根据患者在访谈中提供的信息，这可能归因于ALK-TKI药物的副作用（如高脂血症和肝损伤）通常被认为可接受。这些副作用通常可通过联合其他药物进行管理，这可能导致受访者在决策过程中降低风险相关因素的重要性。此外，本研究受访者的平均病程为2.2年，而第三代ALK TKI的中位无进展生存期已超过5年。未来研究可进一步探讨患者风险承受度是否随治疗周期延长而变化。
•MAB结果揭示了患者在治疗决策中愿意做出的权衡取舍。尽管受访者对PFS的重视程度远高于风险相关因素，但他们愿意在生存获益与治疗风险之间进行权衡，这与美国现有ALK阳性NSCLC患者偏好研究结果一致。情景分析进一步凸显了不同治疗方案的接受概率。研究结果强调两点关键：首先，PFS是影响决策的最关键因素；其次，多数受访者只要能获得PFS的显著改善，就愿意接受风险高于基线方案的治疗。这些关于效益-风险权衡的信息，将为平衡临床治疗的有效性和安全性提供有益见解。
•我们的研究结果与既往NSCLC偏好研究一致，这些研究均将PFS视为患者决策的关键决定因素。然而，本研究中观察到的降低脑转移风险优先级现象表明，ALK阳性NSCLC患者存在独特担忧，这可能源于其更高的脑转移风险。相较于先前一项EGFR阳性NSCLC偏好研究，我们的结果表明ALK阳性患者对风险相关因素的重视程度相对较低，这可能源于ALK TKI可控的副作用谱及更长的生存获益。
•解读本研究结果时需考虑若干局限性。首先，研究采用便利抽样法，可能引入选择偏倚并限制了结果的普适性。其次，研究样本属于高度筛选人群，其年龄较轻且教育水平与收入高于普通人群，这可能限制了结果的普适性。第三，研究的初步访谈仅包含五名参与者。尽管他们来自不同地区且对疾病及DCE有相对清晰的认识，但仍无法排除存在偏倚的可能性。此外，由于样本量有限，亚组分析采用了条件逻辑模型，这与主效应分析中使用的混合逻辑模型不同。这可能导致亚组分析结果存在一定偏倚。未来可对ALK阳性转移性NSCLC患者的偏好异质性开展更深入分析。最终需注意：由于决策实验采用陈述性偏好数据，无法完全排除假设偏倚的存在。应用本研究结果时应对此予以承认。
结论：
•本研究发现PFS是ALK阳性转移性NSCLC患者最关键的治疗决策因素，患者愿意为获得更长的PFS而承担低程度副作用的风险。不同亚组受访者间存在偏好差异，凸显制定更精准治疗方案的必要性。理解治疗方案不同因素水平与患者特征如何影响偏好，有助于改善患者健康结局并提高治疗依从性。
参考文献：
Shao J, Zhang B, Yang S, Jin P, Zu D, Hsu KCP, Li S, Han B. Patient preference for first-line treatments of ALK-positive metastatic non-small cell lung cancer: a discrete choice experiment. BMC Cancer. 2026 Jan 5. doi: 10.1186/s12885-025-15509-7IF: 3.4 Q2 . Epub ahead of print. PMID: 41491679.
