【RCC前沿·新时空】晚期肾癌治疗相关不良反应之高血压（上篇）

发布日期： 2021-07-07

针对晚期肿瘤患者的系统化药物治疗，需要同时关注疗效和安全性问题。晚期肾癌各种靶向药物治疗的疗效及适应证范围有所差异，在毒性反应谱方面既具有独特性也有相似性，如何做好靶向药物的不良反应管理对进一步改善瘤控、延缓生命起着不容忽视的重要作用。上一期我们简单讲了靶向药物引起的手足综合征，这次一起来看一下临床上常见肾癌靶向药物引起的高血压。

定义与发病率

高血压是一种由多种病因相互作用所致的复杂的以动脉血压持续升高为特征的进行性“心血管综合征”。目前我国的高血压定义为：在未使用降压药物的情况下，非同日测量血压，收缩压≥140mmHg和（或）舒张压≥90mmHg；患者既往有高血压史，目前正在使用降压药物，血压虽低于140/90mmHg，也诊断为高血压^[1]。高血压的症状因人而异。早期可能无症状或症状不明显，常见的是头晕、头痛、颈项板紧、疲劳、心悸等。

在肾细胞癌治疗中，多激酶抑制剂（multikinase inhibitors，MKIs）如索拉非尼、舒尼替尼、仑伐替尼和阿昔替尼等，显示出无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的改善，这些药物对肾细胞癌患者的临床疗效显著，但都会引起各种不良反应（AEs），高血压是MKIs治疗最常见的不良事件之一。

据文献报道，酪氨酸激酶抑制剂类药物相关高血压的发生率为24％～40％，其中8％～16％为Ⅲ级以上高血压^[2]。国内报道的发生率与国外类似，所有级别高血压的发生率为15％～37％^[3]。不同的药物选择和辅助用药可能带来不同的高血压发生率，即使同一患者在疾病的不同时期也可能出现不同的血压变化，另外焦虑或抑郁等情绪波动也会在某种程度上影响高血压的发生，因此用药过程中需要临床医生予以全面评估和动态监测血压。

MKIs诱导高血压的相关机制

MKIs如何诱发高血压的机制尚不完全清楚。一种解释是一氧化氮（NO）相关，在正常情况下，内皮细胞上VEGF与VEGFR-2的结合导致NO的产生。NO扩散到血管平滑肌细胞，通过刺激鸟苷酸环化酶诱导血管舒张。VEGFR-1、VEGFR-2刺激还导致前列环素（PGI2）合成，这也可以通过激活腺苷酸环化酶引起血管舒张。阻断VEGFR可减少NO和PGI2的合成并引起血管收缩。另外，抑制VEGFRs也会增加循环内皮素-1浓度从而促进血管收缩。另一种可能导致高血压的情况是药物导致毛细血管稀疏，血管密度降低，从而增加血管阻力和血压^[4]。

图1 MKIs对血管的促高血压作用^[4]

图注：左图反映生理状况，右图显示MKI治疗期间的状况。血管内皮生长因子（VEGF）结合其受体（VEGFR）激活磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）；这种结合刺激内皮型一氧化氮合酶（eNOS），从而产生NO。NO向血管平滑肌细胞（VSMCs）的扩散激活鸟苷酸环化酶（GC）产生环磷酸鸟苷（cGMP），引起血管舒张。VEGFR还激活磷脂酶C（PLC），后者刺激环氧合酶-2（COX-2）生成前列环素（PGI2）。这种合成激活血管平滑肌细胞中的腺苷酸环化酶（AC），导致环磷酸腺苷（cAMP）的产生，从而引起血管舒张。阻断VEGFR抑制NO和PGI2的合成，增加内皮素-1（ET-1）的产生。这种结合使血管平滑肌细胞收缩，促进血管稀疏，这种现象最终导致高血压。其他缩写：EC（内皮细胞）、ATP（三磷酸腺苷）、GTP（三磷酸鸟苷）、ETA（内皮素受体A）。

部分多靶点抗血管药物不仅与肿瘤组织相应受体结合，还可与正常组织器官内相应受体结合，引起相关的肾损伤，出现蛋白尿和肾小球硬化，进而出现高血压等不良反应。抗血管生成靶向药物还可以通过Raf/MEK/ERK信号通路、VEGFR基因变异等遗传学改变引起高血压不良反应^[5]。

高血压分级

测量血压基线、动态血压监测及评估，是对患者合理诊断的重要方式，常用的分级标准参照美国卫生和公众服务部常见不良事件评价标准5.0版（CTCAE v5.0）高血压分级（见表1）^[6]

表1 CTCAE v5.0 高血压分级^[6]

靶向药物诱导高血压的特点

临床上靶向药物诱导高血压具有一定的特点：血压升高最早可于开始治疗后1周内发生，而且常伴有蛋白尿的形成；高血压与靶向药物种类、剂量有关，停药或减少剂量后血压可降低；当患者同时存在多种心血管危险因素时，高血压可增加肿瘤患者心血管并发症的发生风险，干扰现有的抗肿瘤治疗方案^[7]。

参考文献:

1. 林果为，《实用内科学》人民卫生出版社，2018年5月第15版

2. Rikke Vilsbøll Milling. Pazopanib, Cabozantinib, and Vandetanib in the Treatment of Progressive Medullary Thyroid Cancer with a Special Focus on the Adverse Effects on Hypertension. Int J Mol Sci . 2018 Oct 20;19(10):3258

3. 肾癌靶向药物治疗安全共识. 《现代泌尿外科杂志》2019年10月第24卷第10期

4. Nanna Bæk Møller. Drug-Induced Hypertension Caused by Multikinase Inhibitors (Sorafenib, Sunitinib, Lenvatinib and Axitinib) in Renal Cell Carcinoma Treatment. Int J Mol Sci . 2019 Sep 23;20(19):4712

5. Jesus Garcia-Donas. Single nucleotide polymorphism associations with response and toxic effects in patients with advanced renal-cell carcinoma treated with first-line sunitinib: a multicentre, observational, prospective study. Lancet Oncol . 2011 Nov;12(12):1143-50

6. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0. U.S. DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES. Published: November 27, 2017

7. 张志仁，靶向药物诱导高血压的研究进展.《中国医学前沿杂志（电子版）》2017年第9卷第9期

致谢

感谢辉瑞医学部肿瘤组王莹博士和医学信息部在文章撰写过程中提供材料和文献的帮助。