【RCC前沿·新时空】新型雷达的应用：循环肿瘤细胞在肾癌进展预测中的作用

发布日期： 2021-04-08

肾癌是泌尿系统常见的恶性肿瘤之一，由于在早期缺乏特异性症状，大约30%的患者在发现的时候就已经出现了转移，其中更有约40%的患者会发生术后进展^[1]。复发转移是危及患者生命的主要原因。肾癌对放化疗均不敏感，因此，术后严密监测肿瘤进展情况尤为重要。遗憾的是目前用于肾癌监测及评估预后的生物标志物仍不确定，肾癌的监测主要依赖于CT、MR等影像学检测，但影像学检查只能在肿瘤已发生转移，并且形成一定体积的转移灶后才能被发现。因此，影像学对肿瘤进展的诊断存在滞后性。有没有更新型的“雷达”能够早期，灵敏的发现肾癌的进展转移的趋势呢？

血液里存在的循环肿瘤细胞（circulating tumor cells, CTCs），与癌症转移和预后密切相关，被称为肿瘤转移的“种子”。

那么能否利用CTCs对肾癌进展风险进行预测呢？今天就来谈谈这个问题。

CTCs是痕量存在于外周血中的各类肿瘤细胞的统称，因自发或诊疗操作从实体肿瘤病灶（原发灶、转移灶）脱落，大部分CTCs在进入外周血后发生凋亡或被吞噬，少数能够逃逸并最终发展成为转移灶^[2]，增加肿瘤患者死亡风险(图1)。CTCs的临床价值，特别是对肿瘤进展的预测价值已被越来越多的研究所肯定。

图 1. 循环肿瘤细胞（CTCs, Circulating Tumor Cells）是存在于外周血中的各类肿瘤细胞的统称，因自发或诊疗操作从实体肿瘤病灶（原发灶、转移灶）脱落，进入外周血^[2].

目前我们所采用的CTC检测技术适用所有实体肿瘤患者。CTCs的检测技术可分为富集和鉴定，富集方法主要基于肿瘤细胞与血细胞的物理特性（根据CTCs体积大小、变形性、密度、电荷等性质的特点，利用滤膜、微流控、电化学等检测技术）和生物特性（CTCs表达的特定蛋白）的差异进行分离。富集后细胞的鉴定方法主要有细胞形态结合荧光免疫细胞化学（ICC）方法、利用多重PCR检测肿瘤相关mRNA以及检测分析活肿瘤细胞特异分泌的蛋白质等方法^[3]。在肿瘤确诊后、手术前、手术后及每个治疗周期的间歇期抽取5ml外周血，对CTCs进行分离和分型（图2），可用于监测肿瘤动态、评估治疗效果，能够比影像学和血清学等现有常用检测手段更早、更精确、更直接地反映肿瘤状态。

图2. 循环肿瘤细胞的检测技术。纳米膜截留CTC，多重RNA原位分析进行CTCs分型^[4].

CTCs以不同形态存在于外周血中，既有单个存在（单细胞CTCs）、也有聚集成团^[5]。肿瘤细胞在进入外周血循环的过程中会发生上皮-间质转变，故CTCs存在不同细胞类型，包括上皮细胞表型（epithelial CTCs，ECTCs）、间质细胞表型（mesenchymal CTCs，MCTCs）和上皮细胞与间质细胞混合表型（mixed CTCs）等（图3）。其中，间质细胞表型CTCs具有更强的转移潜能^[6]。利用多重RNA原位分析技术，可以同步准确识别以上全部类型的CTCs，且检测灵敏度和分型特异性分别在98%和99%以上。

图3. 循环肿瘤细胞的分型^[7].

截至目前，我们在CTC应用于肾癌进展预测方面已经取得一些成果。我们发现肾癌患者CTCs的上升进展趋势与肿瘤转移有明显相关性，且CTCs出现进展的时间比影像学发现转移灶早平均3.6个月^[7]，在无法通过现有影像学检查如CT和PET-CT发现远处转移的病例中，有约20%可以检测到CTCs^[8]。

目前，我们还在更进一步的深入研究我们的发现，以期形成更全面的临床结论，并将CTCs更好地用于高进展风险肾癌患者的识别，尝试早期干预探索，最终改善肾癌患者的预后。

参考文献:

1.Choueiri TK, Larkin J, Oya M, Thistlethwaite F, Martignoni M, Nathan P, et al. Preliminary results for avelumab plus axitinib as first-line therapy in patients with advanced clear-cell renal-cell carcinoma (JAVELIN Renal 100): an open-label, dose-finding and dose-expansion, phase 1b trial. The Lancet Oncology. 2018;19(4).

2.Glinsky VV, Glinsky GV, Glinskii OV, Huxley VH, Turk JR, Mossine VV, et al. Intravascular metastatic cancer cell homotypic aggregation at the sites of primary attachment to the endothelium. Cancer research. 2003;63(13):3805-11.

3. Qian-Wen Zhao, Bo Situ, Lei Zheng. Current progress in research of circulating tumor cells. J South Med Univ, 2017, 37(10): 1423-1426.

4. Wu S, Liu S, Liu Z, Huang J, Pu X, et al. Classification of Circulating Tumor Cells by Epithelial-Mesenchymal Transition Markers. PLOS ONE,2015;10(4): e0123976.

5.Molnar B, Ladanyi A, Tanko L, Sréter L, Tulassay Z. Circulating tumor cell clusters in the peripheral blood of colorectal cancer patients. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research. 2001;7(12):4080-5.

6.Vona G, Estepa L, Béroud C, Damotte D, Capron F, Nalpas B, et al. Impact of cytomorphological detection of circulating tumor cells in patients with liver cancer. Hepatology (Baltimore, Md). 2004;39(3):792-7.

7.Wang ZL, Zhang P, Li HC, Yang XJ, Zhang YP, Li ZL, et al. Dynamic changes of different phenotypic and genetic circulating tumor cells as a biomarker for evaluating the prognosis of RCC. Cancer biology & therapy. 2019;20(4):505-12.

8.王振龙, 张鹏, 薛玉泉, 张亚萍, 杨小杰, 薛力, et al. 循环肿瘤细胞数量及分型与肾癌进展风险的相关性研究. 中华泌尿外科杂志. 2019(07):541-2.