肿瘤医生及其患者所获取的关于抗肿瘤治疗期间出现的症状毒性相关信息，并非来源于既往患者的直接反馈，而是基于临床试验中临床医生的评估报告。然而，这种毒性报告存在的漏报的风险。因此，准确描述抗肿瘤药物毒性的发生情况与严重程度，对于科学评估其风险-获益比至关重要。在现代循证医学实践理念中，肿瘤患者与医生就治疗相关获益和风险进行充分沟通是诊疗过程中的关键环节，这能确保患者偏好被纳入治疗决策中。近年来，随着医疗模式逐渐向“以患者为中心”转变，学术界对于将患者报告结局纳入药物安全性评估和比较效果研究的关注度也日益提升。因此，本文基于三项随机试验前瞻性收集的数据，旨在描述患者和医生对抗肿瘤治疗期间出现的六种症状毒性反应（食欲减退、恶心、呕吐、便秘、腹泻和脱发）的报告情况，分析患者与医生报告的一致性，并评估医生对毒性反应可能存在的漏报率[1]。
一、研究方法
本研究纳入了三项由意大利那不勒斯国家癌症研究所临床试验部统一协调的随机对照试验患者数据：ELDA研究纳入接受辅助化疗的老年乳腺癌患者；GECO研究和TORCH研究纳入接受一线治疗的晚期非小细胞肺癌患者。研究者对毒性反应数据进行了前瞻性收集（依据美国国家癌症研究所通用毒性标准【2.0 版】或不良事件通用术语标准【3.0 版】进行分级）。每个治疗周期结束后，患者需完成欧洲癌症研究与治疗组织生活质量问卷，其中包含症状毒性反应条目，其中可选答案包括“完全没有”、“有一部分”、“相当明显”和“非常严重”。本次分析仅纳入前3个治疗周期的数据。针对各类毒性反应，分别统计患者与医生报告的一致性，以及医生对毒性反应的漏报率（即患者报告但医生未记录的毒性反应）。
在三项随机试验入组的1459例患者中，共有1090例患者符合本次分析条件（因其在前3个周期中至少有一个周期的毒性反应相关信息和生活质量问卷数据完整），共形成 2482个可评估治疗周期。与不符合条件的患者相比，符合条件的患者体能状态评分为 0 分的比例更高，且更多为加拿大籍；此外，符合条件的患者接受治疗的平均周期数略多，同时经医生评估，其所有纳入分析的毒性指标均表现出更高的毒性发生率。本次分析中共有986例患者完成第一周期评估，840例完成第二周期，656例完成第三周期。
二、研究结果
通过对三项随机临床试验中纳入的大样本患者进行分析，对比患者与医生对抗肿瘤治疗期间出现的六种症状毒性反应的报告情况，发现患者与医生报告之间存在较高的不一致性，且医生存在相当程度的漏报现象。
2.1毒性反应发生率与一致性分析
患者报告（任何严重程度）和医生报告（任何级别）抗肿瘤治疗期间出现的六种症状毒性反应发生率情况显示：食欲减退发生率分别为62.3%和18.5%；恶心发生率分别为60.0%和44.8%；呕吐发生率分别为26.0%和23.5%；便秘发生率分别为51.0%和18.6%；腹泻发生率分别为35.7%和22.8%；脱发发生率分别为50.8%和19.1%。针对六种症状毒性反应，Cohen's κ系数均介于0.15至0.45之间，表明患者与医生报告之间存在“较差至中等程度”的一致性。在所有毒性反应中，患者报告的毒性发生率均高于医生报告（表1）。
表1. 整体患者中患者报告（任何严重程度）与医生报告（任何级别）毒性反应的一致性
| 毒性反应 | 可评估患者例数* | 患者与医生 均未报告 | 仅医生报告 （患者未报告） | 仅患者报告 （医生未报告） | 患者与医生 均报告 | Cohen's κ系数 | 95% CI | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| N | % | N | % | N | % | N | % | ||||
| 厌食 | 1090 | 383 | 35.1 | 28 | 2.6 | 505 | 46.3 | 174 | 16.0 | 0.15 | 0.12 - 0.19 |
| 恶心 | 1089 | 335 | 30.8 | 100 | 9.2 | 266 | 24.4 | 388 | 35.6 | 0.34 | 0.29 - 0.39 |
| 呕吐 | 1090 | 700 | 64.2 | 107 | 9.8 | 134 | 12.3 | 149 | 13.7 | 0.41 | 0.34 - 0.47 |
| 便秘 | 1087 | 501 | 46.1 | 32 | 2.9 | 384 | 35.3 | 170 | 15.6 | 0.24 | 0.20 - 0.29 |
| 腹泻 | 1088 | 643 | 59.1 | 57 | 5.2 | 197 | 18.1 | 191 | 17.6 | 0.45 | 0.39 - 0.50 |
| 脱发 | 1086 | 519 | 47.8 | 15 | 1.4 | 360 | 33.1 | 192 | 17.7 | 0.32 | 0.27 - 0.36 |
*不同毒性反应的可评估患者例数存在轻微差异，原因是部分患者未完整填写生活质量问卷的所有项目。
2.2医生漏报率
当仅考虑报告任何严重程度毒性反应的患者时，医生对不同毒性反应的漏报率分别为：食欲减退74.4%、恶心40.7%、呕吐47.3%、便秘69.3%、腹泻50.8%、脱发65.2%。其中，仅腹泻和脱发在各项试验之间存在明显异质性：GECO研究中腹泻的漏报率更高，而ELDA研究中脱发的漏报率更低（图1）。
当仅考虑在任何治疗周期中报告“非常严重”毒性的患者时，医生对不同毒性反应的漏报率分别为：食欲减退50.0%、恶心25.8%、呕吐13.0%、便秘44.2%、腹泻24.1%、脱发42.7%。按治疗周期分层分析后，无论是在一致性还是漏报率方面，所得结果均与整体分析结果相似，且周期分层分析的漏报率估算值始终高于患者报告的分析结果。
图1. 全数据集及各临床试验中医生对毒性反应的漏报率
三、讨论
医生漏报现象可能由多种因素导致。首先，从医生角度分析，其对主观性毒性反应的关注度可能较低，尤其是对于一些不会导致治疗方案调整或需支持性治疗干预的毒性反应、治疗前已存在的毒性反应，以及严重程度为轻度的毒性反应。然而，本研究中分析的六种毒性反应即使严重程度为轻度，按分级标准也应至少记录为1级。此外，为保持研究的严谨性，在统计时均将医生记录的任何级别毒性反应视为报告无误。其次，在理论层面，医生可能因判定部分毒性反应与治疗无关而未予报告。这种情况可能适用于部分与肿瘤疾病相关的毒性反应（如食欲减退，在晚期患者中尤为常见），但对于多数情况下大概率与治疗相关的其他毒性反应（如恶心、呕吐、脱发）则可能性较低。第三，临床医生可能不太倾向于报告已知的药物常见毒性反应。但理论上，临床医生反而可能对这类预期的毒性反应更为敏感。通过观察TORCH研究中两个治疗组的漏报数据，厄洛替尼组中恶心和呕吐的漏报率高于化疗组（后者理论上更易引发呕吐），而化疗组的腹泻漏报率则高于厄洛替尼组（腹泻是厄洛替尼的典型毒性反应之一）。第四，从患者角度分析，部分患者向医生口头汇报生活质量问卷中单项症状毒性反应时重视程度可能不足或者存在一定程度的隐瞒，还有部分患者会认为治疗获益比治疗期间出现的毒性反应更重要。第五，医生与患者口头沟通探讨毒性反应的询问方式可能较为笼统，未严格参照病例报告表中详尽的潜在毒性反应清单进行针对性询问。第六，临床病历与研究病例报告表之间可能存在漏报情况；由于这三项试验未开展院外监测，因此无法对该现象进行量化分析。
总结
本研究分析证实，在医生报告主观性毒性反应时，医生与患者报告的一致性整体偏低。需要重点强调的是，漏报会导致毒性反应的实际发生率被低估，而这一发生率数据对于临床实践中的患者与医生，以及监管机构而言具有极高参考价值。若无法准确估算毒性反应的实际发生率，治疗相关风险-获益比的评估将出现显著偏差，这在新型药物纳入常规临床应用时尤为突出，因为临床医生对此类新药往往缺乏经验或仅有少量实践经验。
综上所述，即使在随机对照试验中进行前瞻性收集，抗肿瘤治疗相关的主观性毒性反应仍存在较高的医生漏报风险。本研究结果有力支持将患者报告信息纳入临床试验毒性反应报告体系的必要性。
参考文献
- Di Maio M, Gallo C, Leighl NB, et al. Symptomatic toxicities experienced during anticancer treatment: agreement between patient and physician reporting in three randomized trials[J]. J Clin Oncol. 2015 Mar 10;33(8):910-5.
