Paxlovid (奈玛特韦/利托那韦) 用药指南
用药信息
药物相互作用
药代动力学/药效学
常见问题
适应症1
  • 用于治疗成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度新型冠状病毒肺炎(COVID-19)患者。
  • 如伴有以下至少一种疾病或条件,则认为具有进展为重症COVID-19的高风险因素:
  • 本品的批准使用不仅限于上述医学状况或者因素,其他医学状况或者因素(如:人种或种族)也可能使个体患者处于进展为重症COVID-19的高风险,应权衡个体患者的获益与风险
  • 本品为附条件批准上市,需对后续所附条件相关研究数据评估后确认其用于中国患者的有效性和安全性。
用法用量

(1)方法1 

  • 口服。本品可与食物同服,也可不与食物同服。片剂需整片吞服,不得咀嚼、掰开或压碎。
  • 本品为奈玛特韦片与利托那韦片的组合包装,必须同服;如奈玛特韦不与利托那韦同服,奈玛特韦的血浆水平可能不足以达到所需的治疗效果。

(2)剂量1 

  • 推荐剂量为奈玛特韦300 mg(150 mg×2 片)联用利托那韦100 mg(100 mg×1 片),每12 小时1 次口服给药,连续服用5 天。
  • 在COVID-19确诊及出现症状后5 天内尽快服用本品。如果患者在开始本品治疗后因重症或危重COVID-19需要住院,也建议完成5 天的治疗。

(3)漏服1 

  • 如果患者漏服一剂本品但未超过通常服药时间的8 小时,则应尽快补服并按照正常的给药方案继续用药。
  • 如果患者漏服且通常给药时间的超过 8小时,则不应补服漏服的剂量,而应按照规定的时间服用下一剂量。请勿为弥补漏服的剂量而服用双倍剂量。

(4)过量1 

  • 本品药物过量的治疗应包括一般支持性措施(包括监测生命体征和观察患者的临床状态等)。本品用药过量没有特效解毒剂。

肾损伤患者用药

 

  • 轻度肾损伤患者(eGFR≥60至<90 mL/min)无需调整剂量。
  • 中度肾损伤患者(eGFR≥30至<60 mL/min)应将本品的剂量减少至奈玛特韦/利托那韦150/100 mg,每12 小时一次,持续5天,以避免过度暴露。
  • 重度肾损伤患者(eGFR<30 mL/min)不应使用本品,包括血液透析下的终末期肾病(ESRD)(参见后文肾损伤患者药代动力学 )。
  • 目前没有关于严重肾功能损伤患者(包括ESRD患者)的临床数据,在严重肾功能损伤患者中使用本品可能会导致过度暴露并产生潜在毒性。在进行专门研究之前,现阶段无法详细说明剂量调整方面的建议。
肝损伤患者用药

 

  • 轻度(Child-Pugh A 级)或中度(Child-Pugh B 级)肝损伤患者无需调整本品剂量。
  • 目前尚无严重肝损伤患者的药代动力学和临床数据。因此,本品不应用于严重肝损伤的患者。
  • 接受利托那韦治疗的患者曾发生肝转氨酶升高、有临床表现的肝炎和黄疸。因此,既往有肝脏疾病、肝酶异常或者肝炎病史的患者应慎用本品。

 

Child-Pugh 肝功能改良分级法2

注:A级为5~6 分;B级为7~9 分;C级为10~15 分;胆红素1 mg/dl=17.1 μmol/L

孕妇及哺乳期妇女用药1

(1)有生育潜能的女性:

  • 尚无妊娠期间使用本品的数据,育龄女性在本品治疗期间以及本品治疗结束后7天应避免怀孕。
  • 利托那韦与激素类避孕药联用时可能降低后者的疗效。应建议使用复方激素类避孕药的患者在本品治疗期间以及停用本品后的一个月经周期内使用有效的替代避孕方法或额外的屏障避孕方法(参见前文药物相互作用 )。

(2)妊娠:

  • 没有关于妊娠女性使用本品的数据。只有母亲的潜在获益大于对胎儿的潜在风险时,才能在妊娠期间使用本品。
  • 在大鼠或兔胚胎-胎仔发育毒性研究中检测的任何剂量水平下,奈玛特韦对胎仔形态或胚胎-胎仔存活率无相关影响。
  • 大量妇女在妊娠期间暴露于利托那韦,这表明与基于人群的出生缺陷监测系统中观察到的发生率相比,出生缺陷发生率没有增加。动物实验数据显示利托那韦具有生殖毒性。

(3)哺乳期:

  • 目前尚无哺乳期使用本品的数据,无法排除对新生儿/婴儿的风险。
  • 尚不清楚奈玛特韦是否会分泌至人或动物乳汁中,及其对母乳喂养的新生儿/婴儿的影响或对乳汁分泌的影响。已发表的数据中,关于人乳中存在利托那韦的报告有限。尚无关于利托那韦对母乳喂养新生儿/婴儿的影响或药物对泌乳量影响的信息。
  • 故本品治疗期间以及本品治疗结束后7天应停止哺乳。

(4)生育力:

  • 尚无关于本品或单独使用利托那韦对生育力影响的人体数据。奈玛特韦和利托那韦单独进行动物试验,对大鼠生育力均未见影响。
不良反应

下表按照系统器官分类和出现频率列出了不良反应。频率定义如下:十分常见(≥1/10)、常见(≥1/100 到< 1/10)、偶见(≥1/1,000 到< 1/100)、罕见(≥1/10,000 到<1/1,000)以及未知(无法从目前的数据中估计)。  

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作用机制

奈玛特韦 是SARS-CoV-2中3C-样蛋白酶(3CLpro)的抑制剂,其可使3CLpro无法处理多蛋白前体,从而阻止病毒复制; 利托那韦 可抑制CYP3A介导的奈玛特韦代谢,从而升高奈玛特韦的血药浓度1

 

为什么选择3CLpro作为药物靶点?

  1. 3CLpro 是SARS-CoV-2的一种功能蛋白,在 病毒复制 周期中具有 重要作用 3,4:SARS-CoV-2进入宿主细胞后,RNA(+)基因组迅速翻译出两种多聚蛋白 ,随后这两种多聚蛋白被病毒编码的两种蛋白酶裂解成16种功能蛋白;而这两种蛋白酶之一即为3CLpro(也称主要蛋白酶Mpro)。
  2. 所有冠状病毒的3CLpro结构与功能都是高度保守的,SARS-CoV-1和SARS-CoV-2的3CLpro序列同源性约为96%。所以,靶向3CLpro的药物具有广谱抗冠状病毒潜力,并且降低潜在新病毒株耐药相关突变的可能性5,6
  3. 3CLpro独特的识别序列与任何已知的人类蛋白酶无相关性,其靶向药物具有高选择性和低副作用的潜力7,8。                                                                              

 

                                                                          抗SARS-CoV-2重要的药物靶点:3CLpro和RdRp

抗病毒活性

(1)体外抗病毒活性1

奈玛特韦对dNHBE细胞(一种原代人肺泡上皮细胞系)的SARS-CoV-2(USA-WA1/2020分离株)感染表<现出抗病毒活性,药物暴露3天后,EC50和EC90值分别为62nM和181nM。在细胞培养物中,奈玛特韦对SARS-CoV-2 的变异株α(B.1.1.7)、γ(P.1)、δ(B.1.617.2)、λ(C.37)、Mu(B.1.621)和Omicron(B.1.1.529)具有相似的抗病毒活性(EC50 值≤USAWA1/2020分离株的3倍),β(B.1.351)是最不敏感的变异株,相对于USA-WA1/2020 分离株,易感性降低约3.3倍。

(2)对变异株的效力

  • 评估SARS-CoV-2新出现谱系的3C-样蛋白酶(3CLpro)突变体及其对奈玛特韦有效性影响的实验研究证实,奈玛特韦可有效抑制各自携带强流行错义突变(G15S、T21I、L89F、K90R、L205V)的不同谱系SARS-CoV-2 (C.37 Lambda、B.1.1.318、B.1.2、B.1.351 β、P.2 Zeta);体外数据表明,奈玛特韦对这5种SARS-CoV-2变体的有效性不受影响9
  • 多项实验证实,奈玛特韦对SARS-CoV-2的5种变异株(Alpha, Beta, Gamma, Delta, Omicron)均保持抗病毒活性10-12。主要原因在于这5种变异株的3CLpro的活性位点氨基酸序列同源性接近100%11
  • 细胞培养感染试验结果表明,奈玛特韦对OmicronBA.1和BA.2变异株表现出稳定的抗病毒作用且无耐药性,也未观察到细胞毒性13
  • 针对OmicronBA.2.12.1、BA.4、BA.5三种亚型的研究表明,奈玛特韦对这三种亚型的抗病毒效果均与祖先菌株( SARS-CoV-2/UT-NC002–1T/Human/2020/Tokyo)相似,具有治疗价值14

(3)耐药性1

目前尚无SARS-CoV-2的奈玛特韦耐药性信息。在细胞培养物及临床研究中对SARS-CoV-2对奈玛特韦的耐药性选择研究尚未完成。仅有小鼠肝炎病毒(MHV)主要蛋白酶(Mpro)的体外耐药性选择研究。在细胞培养物中传代10 次后,奈玛特韦对MHV-Mpro中携带5 种突变(Pro55Leu、Ser144Ala、Thr129Met、Thr50Lys、Pro15Ala)的突变病毒株的敏感性降低4.4~5 倍,尚不清楚与SARS-CoV-2的相关性。

药代动力学1

利托那韦是一种CYP3A4抑制剂,与奈玛特韦联用后可增加奈玛特韦全身暴露。

健康受试者单次空腹口服奈玛特韦混悬剂

注:表中数据为几何平均值(几何%CV),其中Tmax为中位数(范围),T1/2为算术平均值±SD。后面表格相同。

 

健康受试者单次空腹口服奈玛特韦混悬剂/利托那韦片250/100 mg~750/100 mg,奈玛特韦暴露量增加比例小于剂量增加比例。

多次口服奈玛特韦混悬剂/利托那韦片75/100 mg~500/100 mg后,奈玛特韦暴露量增加比例小于剂量增加比例,奈玛特韦在第2天达到稳态。

第5 天与第10 天的暴露相当,蓄积约为第1 天的2 倍。

 

(1)吸收

健康受试者单次空腹口服奈玛特韦片/利托那韦片300/100 mg

食物对口服吸收的影响

与空腹相比,奈玛特韦混悬剂/利托那韦片250/100 mg与高脂餐同服后,AUC升高约1.5%,Cmax升高约15%。

(2)分布

       健康受试者单次空腹口服奈玛特韦片/利托那韦片300/100 mg后,奈玛特韦和利托那韦的表观分布容积VZ/F 分别为109.4 L、234.0 L。奈玛特韦和利托那韦的人血浆蛋白结合率分别约为69%、98~99%。

(3)代谢

       体外研究表明,奈玛特韦是人MDR1(P-gp)和CYP3A 的底物,非BCRP、MATE2K、OAT1、OAT3、OATP1B3 和OCT2 的底物。奈玛特韦主要由CYP3A4 代谢,能可逆性和时间依赖性地抑制CYP3A4和MDR1。在临床相关浓度下,奈玛特韦对其它CYP 酶无诱导作用,对CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2C8 或CYP1A2 无可逆性抑制作用。

       人肝微粒体进行的体外研究表明,利托那韦主要是CYP3A 的底物,同时也是CYP2D6的底物,CYP2D6 参与了异丙噻唑氧化代谢物(M-2)的形成。利托那韦对CYP3A 具有抑制作用,对CYP2D6 的抑制作用弱于CYP3A。

       利托那韦与奈玛特韦联用时,能够抑制奈玛特韦的代谢。奈玛特韦在血浆中主要以原型存在,排泄物(尿液和粪便)存在少量的水解代谢产物M5(12.1%)和M8(4.2%)。

(4)消除

       与利托那韦联用时,奈玛特韦主要以原型经肾脏排泄。健康受试者单次空腹口服奈玛特韦混悬剂/利托那韦片300/100 mg 后,尿液和粪便中的排泄量分别为剂量的49.6%、35.3%。

       使用14C放射性同位素标记的利托那韦人体研究显示利托那韦主要经肝胆系统清除。粪便中可回收大约86%的放射性同位素标记物,包括部分未被吸收的利托那韦。

特殊人群药代动力学1

▍肾损伤患者药代动力学

奈玛特韦的暴露量随着肾功能损伤严重程度的增加而增加。

单次空腹口服奈玛特韦片/利托那韦片100/100 mg

与肾功能正常受试者相比,轻度(eGFR≥60至<90 mL/min)、中度(eGFR≥30 至<60 mL/min)、重度肾功能损伤(eGFR<30 mL/min)受试者的AUCinf增加约24%、87%、204%,Cmax增加约30%、38%、48%。

 

▍肝损伤患者药代动力学

单次空腹口服奈玛特韦片/利托那韦片100/100 mg

与肝功能正常受试者相比,中度肝功能损伤(Child-Pugh Class B)受试者的血浆奈玛特韦的暴露(AUCinf、Cmax)与健康受试者的暴露相当。

尚未在重度肝损伤受试者中开展临床研究。

肝功能分级参见前文特殊人群用药-肝损伤患者用药

与心血管药物的相互作用
  • 奈玛特韦/利托那韦是CYP3A的抑制剂,不得与高度依赖CYP3A进行清除且其血浆浓度升高会导致严重和/或危及生命的不良反应的药物联用1
  • 奈玛特韦/利托那韦不得与强效CYP3A诱导剂联用,否则会显著降低奈玛特韦/利托那韦血浆浓度,可能导致病毒学应答丧失和潜在耐药性1
  • 下表中标注15的药物相关数据仅来源于II/III期临床试验EPIC-HR研究方案(参考文献15),并未在药品说明书中列出,故意见较为保守,仅供参考。对于特定患者的药物联合治疗方案或药物相互作用的管理/监测,请根据特定患者的病史和临床状况做出临床判断,以采取合适的措施。

       (更多信息可参见前文药物相互作用 和 奈玛特韦片/利托那韦片组合包装说明书)

与抗凝/抗血小板药物的相互作用
  • 奈玛特韦/利托那韦是CYP3A的抑制剂,不得与高度依赖CYP3A进行清除且其血浆浓度升高会导致严重和/或危及生命的不良反应的药物联用1
  • 奈玛特韦/利托那韦不得与强效CYP3A诱导剂联用,否则会显著降低奈玛特韦/利托那韦血浆浓度,可能导致病毒学应答丧失和潜在耐药性1
  • 下表中标注15的药物相关数据仅来源于II/III期临床试验EPIC-HR研究方案(参考文献15),并未在药品说明书中列出,故意见较为保守,仅供参考。对于特定患者的药物联合治疗方案或药物相互作用的管理/监测,请根据特定患者的病史和临床状况做出临床判断,以采取合适的措施。

       (更多信息可参见前文药物相互作用 和 奈玛特韦片/利托那韦片组合包装说明书)

与糖尿病药物的相互作用
  • 奈玛特韦/利托那韦是CYP3A的抑制剂,不得与高度依赖CYP3A进行清除且其血浆浓度升高会导致严重和/或危及生命的不良反应的药物联用1
  • 奈玛特韦/利托那韦不得与强效CYP3A诱导剂联用,否则会显著降低奈玛特韦/利托那韦血浆浓度,可能导致病毒学应答丧失和潜在耐药性1
  • 下表中标注15的药物相关数据仅来源于II/III期临床试验EPIC-HR研究方案(参考文献15),并未在药品说明书中列出,故意见较为保守,仅供参考。对于特定患者的药物联合治疗方案或药物相互作用的管理/监测,请根据特定患者的病史和临床状况做出临床判断,以采取合适的措施。

       (更多信息可参见前文药物相互作用 和 奈玛特韦片/利托那韦片组合包装说明书)

参考文献
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1.奈玛特韦片/利托那韦片组合包装说明书.

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