赛可瑞 (克唑替尼) 用药指南
用法用量
AE监测
AE分级
AE管理
适应症

克唑替尼胶囊可用于间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗 1
克唑替尼胶囊可用于ROS1阳性的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗 1

用法用量

患者选择 1

本品必须在有使用经验的医疗机构中并在特定的专业技术人员指导下使用。服用本品前,必须获得经充分验证的检测方法证实的ALK阳性或ROS1阳性评估结果。

推荐剂量 1

克唑替尼胶囊的推荐剂量为250mg口服,每日两次,与食物同服或不同服,直至疾病进展或患者无法耐受。
胶囊应整粒吞服。若漏服一剂克唑替尼胶囊,则补服漏服剂量的药物,除非距下次服药时间短于6小时。如果在服药后呕吐,则在正常时间服用下一剂药物。

如果患者漏服药物,该怎么办? 1

若漏服一剂克唑替尼胶囊,则补服漏服剂量的药物,除非距下次服药时间短于6小时。

如果患者服药后呕吐,该怎么办? 1

如果在服药后呕吐,则在正常时间服用下一剂药物

剂量调整方案 1

减少剂量方法如下:

  • 第一次减少剂量:口服,200 mg,每日两次
  • 第二次减少剂量:口服,250 mg,每日一次
  • 如果每日一次口服250 mg克唑替尼胶囊仍无法耐受,则永久停服。
 

与药物、食物相互作用

应避免克唑替尼治疗过程中食用西柚或西柚汁 1

其他药物对克唑替尼胶囊的影响

◆强效或中效CYP3A抑制剂1

克唑替尼与CYP3A强抑制剂合用会导致克唑替尼血浆浓度升高,这可能会增加克唑替尼胶囊的不良反应风险。避免合并使用下列CYP3A强抑制剂(包括但不仅限于):克拉霉素、印地那韦、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、醋竹桃霉素、伏立康唑。若无法避免合并使用CYP3A强抑制剂,应减少克唑替尼胶囊剂量。应谨慎与中度CYP3A抑制剂合并用药 1

◆CYP3A强诱导剂1

克唑替尼与CYP3A强诱导剂合用会导致克唑替尼血浆浓度降低,这可能会减弱克唑替尼胶囊的疗效。避免合并使用下列CYP3A强诱导剂(包括但不仅限于):卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、利福平、利福布丁和圣约翰草 1

 

克唑替尼胶囊对其他药物的影响 1

CYP3A底物与克唑替尼合用会导致CYP3A底物的血浆浓度升高,这可能会增加这些底物的不良反应风险。避免合并使用克唑替尼胶囊与CYP3A底物(包括但不限于阿芬太尼、环孢霉素、双氢麦角胺、麦角胺、芬太尼、匹莫齐特、奎尼丁、西罗莫司和他克莫司), 因为极小的浓度变化可能导致严重不良反应。若无法避免合并使用克唑替尼胶囊 ,应按照经批准的产品说明书减少CYP3A底物剂量 1

可延长QT间期的药物 1

克唑替尼胶囊可延长QT/QTc间期。避免合并使用克唑替尼胶囊与可延长QT间期的药物 1

可引起心动过缓的药物 1

克唑替尼胶囊可引起心动过缓。避免合并使用克唑替尼胶囊与可引起心动过缓的药物(例如β-受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙通道阻滞剂、可乐定和地高辛) 1

禁忌

禁用于对克唑替尼或本品中任一成分(二氧化硅、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁)过敏的患者。 1

特殊人群

【肝损害人群】 1

克唑替尼主要在肝脏代谢。肝损害患者应谨慎使用克唑替尼进行治疗。
根据NCI的分类,对于轻度肝损害患者(AST > ULN且总胆红素≤ULN,或 AST为任何值且总胆红素> ULN但≤1.5倍ULN),无需调整克唑替尼起始剂量。对于中度肝损害患者(AST 为任何值,总胆红素> 1.5倍ULN且≤3倍ULN),推荐的克唑替尼起始剂量为200 mg 每天两次。对于重度肝损害患者(AST为任何值,总胆红素> 3倍ULN),推荐的克唑替尼起始剂量为250 mg 每天一次。

【肾损害人群】 1

根据群体药代动力学分析,对轻度(肌酐清除率[CLcr]为60至89 ml/分钟)和中度([CLcr]为30至59ml/分钟)肾损害的患者不需要进行起始剂量调整。在无需透析的严重肾损伤([CLcr]小于30 ml/分钟)患者中,克唑替尼的暴露量增加,推荐克唑替尼起始剂量为250 mg,口服,每日一次。

【孕妇】 1

基于动物研究结果和克唑替尼胶囊的作用机制,妊娠妇女服用可能会给胎儿带来伤害。目前尚无妊娠期间使用克唑替尼的数据。在动物生殖研究中,妊娠大鼠在器官形成期间口服克唑替尼(暴露量与人类最大推荐剂量时预计的暴露量相近)后导致了胚胎毒性和胎仔毒性。应告知妊娠妇女本品对胎儿的潜在风险。
在美国普通人群中,临床确认妊娠中的重大出生缺陷和流产的预计背景风险分别为2-4%和15-20%。

【哺乳期妇女】 1

尚无关于母乳中是否存在克唑替尼或其代谢物、对母乳喂养儿童或乳汁生成的影响的信息。由于母乳喂养儿童可能会出现不良反应,因此建议女性在接受克唑替尼治疗期间及最后一次给药后45天内不要进行母乳喂养。

【具有生育能力的女性和男性】 1

女性:妊娠妇女服用克唑替尼可能会给胎儿带来伤害。应告知具有生育能力的女性在接受克唑替尼治疗期间及最后一次给药后至少45天内使用有效的避孕措施。

男性:由于具有潜在的遗传毒性,因此应告知有女性伴侣(具有生育能力)的男性在接受克唑替尼治疗期间及最后一次给药后至少90天内使用避孕套。

不育:根据动物生殖器官研究结果,克唑替尼可能会导致具有生殖能力的女性和男性出现生育能力减退。目前尚不清楚对生育能力的影响是否可逆。

 

【儿童用药】 1

目前尚无儿科患者使用克唑替尼胶囊的有效性和安全性数据。

【老年用药】 1

在参与克唑替尼胶囊临床研究的所有ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者(n=1669)中,16%为65岁或65岁以上,3.8%为75岁或75岁以上。未见这些患者与年轻患者在安全性或有效性方面存在总体差异。
克唑替尼胶囊在ROS1阳性转移性非小细胞癌患者中的临床研究未入组足够数量的年满65岁的患者,因此不能确定老年患者对本药的反应是否与年轻患者不同。

视觉异常

如果视觉异常持续出现或加剧,建议进行眼科检查 1

胃肠道反应

包括恶心、呕吐、腹泻、便秘 2

在治疗前应该评估患者的胃肠道功能,在治疗中进行全程监测,留意出现的脱水症状和体征。根据反应程度,可考虑减少药物剂量,同时接受血液检验评估体液和电解质情况。

肝功能异常

丙氨酸氨基转移酶[ALT]、天门冬氨酸氨基转移酶【AST】、碱性磷酸酶[AP]、总胆红素[TBL] 1

在治疗开始的最初两个月应每周检测一次,之后每月检测一次,并且根据临床状况对转氨酶水平升高的患者更频繁地进行重复检测转氨酶、碱性磷酸酶或总胆红素升高水平。

水肿

水肿的病理生理学是多因素的并且同时涉及潜在的心脏或肾脏紊乱、低蛋白血症或淋巴系统引流异常。克唑替尼治疗前,无需对其进行监测评估;治疗期间需要对是否存在白蛋白血症进行测定。 3

血液学毒性

中性粒细胞减少症、白细胞减少症 1

应在每月和有临床需求时监测包括白细胞分类计数的全血细胞计数,如果出现3级或4级异常或发烧或感染,应增加监测频度。

心脏毒性

QT间期延长 1

对于充血性心力衰竭、缓慢性心律失常和电解质异常患者,以及正在服用抗心律失常药物或其它已知可致QT间期延长药物的患者,使用本品治疗时应定期监测其心电图、电解质和肾功能。服用本品时,应尽可能在第一次给药前密切监测ECG和电解质(如:血钙、镁、钾),并建议定期监测ECG和电解质,尤其是在开始治疗时出现呕吐、腹泻、脱水或肾功能损害情况时。

心动过缓 1

应定期监测心率和血压。

间质性肺病

如果患者有间质性肺病/肺炎指征,应监测其肺部症状 1
如果有症状,需进行胸部计算机断层扫描和肺功能检查 8
如果怀疑出现间质性肺病/肺炎,应暂停本品治疗。鉴别诊断间质性肺病样疾病时(如:非感染性肺炎、放射性肺炎、过敏性肺炎、间质性肺炎、肺纤维化、急性呼吸窘迫综合征[ARDS]、肺泡炎、肺浸润、肺炎、肺水肿、慢性阻塞性肺病、胸腔积液、吸入性肺炎、支气管炎、闭塞性细支气管炎和支气管扩张)应考虑药物诱导的间质性肺病/肺炎 1

克唑替尼用药指南旨在帮助您评估患者出现的不良事件的分级,并提供克唑替尼说明书及医学文献中描述的处理策略。辉瑞公司无法对患者的治疗做出任何建议,应由医生根据特定患者的病史和临床状况做出临床判断,以采取合适的治疗措施。

如何使用这个工具
步骤1:选择一个不良事件
步骤2:评估该不良事件的分级
步骤3:确定合理的剂量调整方案
AE概览
  • 通过对2项随机3期研究(1007和1014研究)和2项单臂研究(1001和1005研究),以及53例参与单臂研究1001的ROS1阳性晚期非小细胞肺癌患者的安全性汇总分析,建立克唑替尼的安全性概况 4
  • 克唑替尼胶囊最常见的不良反应(≥25%)为视觉异常、恶心、腹泻、呕吐、水肿、便秘、转氨酶升高、疲乏、食欲减退、上呼吸道感染、头晕和神经病变。大多数为1/2级 1
 

克唑替尼不良反应发生的中位时间 1,3-5

视觉异常

概况 1,5-7

  • 1719名患者中有63%出现了视觉异常,最常见的有视觉损害、闪光幻觉、视物模糊或玻璃体飞蚊症 1
  • 大多数(95%)患者都为1级视觉不良反应。分别有0.8%和0.2%的患者出现3级和4级视觉损害 1
  • 7 例 (0.4%) 患者暂时中断治疗,2 例 (0.1%) 患者因视觉异常减少剂量。接受克唑替尼治疗的患者均未因视觉异常永久停止治疗 1
  • 视觉异常的发生率为每周4-7天。视觉异常对患者的日常生活活动几乎没有影响 1,6
  • 发生较早:中位发作时间14天,最长持续1分钟,最常发生在早晨和晚间 5

视物模糊分级及调整方案 1,7

1级无需治疗
2级有症状;影响工具性日常生活活动
3级影响个人日常生活自理活动
4级-
 

注:短横线(-)意味着不存在该分级;工具性日常生活活动指做饭、购买杂物或衣服、使用电话、理财等。日常生活自理活动是指沐浴、穿衣、吃饭、上厕所、服药等活动,即非卧床患者能够从事的活动 7

如需剂量调整,请按照说明书推荐的减少剂量的方法进行调整 1

  • 第一次减少剂量:口服,200 mg,每日两次;
  • 第二次减少剂量:口服,250 mg,每日一次;
  • 如果每日一次口服250 mg克唑替尼胶囊仍无法耐受,则永久停服
 

视觉损害异常分级及调整方案 1,7

1级无症状或症状轻微;仅临床检查或诊断所见;无需治疗
2级中等症状;微小的、局部的或非侵入性治疗;影响年龄相适应的工具性日常生活活动
3级重症或医学上明显、但不包括立即危及生命;需要住院治疗或延长住院时间;致残;影响个人日常生活自理活动
4级危及视力;需要紧急治疗;患侧眼失明(20/200或者更差)
 

注:工具性日常生活活动指做饭、购买杂物或衣服、使用电话、理财等。日常生活自理活动是指沐浴、穿衣、吃饭、上厕所、服药等活动,即非卧床患者能够从事的活动 7

如需剂量调整,请按照说明书推荐的减少剂量的方法进行调整 1

  • 第一次减少剂量:口服,200 mg,每日两次;
  • 第二次减少剂量:口服,250 mg,每日一次;
  • 如果每日一次口服250 mg克唑替尼胶囊仍无法耐受,则永久停服
 
不良反应严重程度 克唑替尼胶囊剂量调整
视力丧失(4级视觉异常) 在评估严重视力丧失期间,停用本药。
胃肠道反应

概况 1,6-8

  • 恶心 (57%)、腹泻 (54%)、呕吐 (51%) 和便秘 (43%) 是最常报告的全因果关系胃肠道事件(N=1722) 1
  • 大多数事件的严重程度为轻度到中度 1
  • 恶心和呕吐的中位发生时间为3天,且事件在治疗3周后发生频率下降 1
  • 腹泻和便秘的中位发生时间分别为13和17天 1
  • 在治疗期间,与治疗相关的1级胃肠道不良反应的患病率随着治疗时间的推移而降低。通常可通过支持治疗控制胃肠道毒性,克唑替尼无需减量或停药。但是,在极少数情况下,可能需要减少剂量 6

恶心分级及调整方案 1,7

1级食欲不振,但无饮食习惯改变
2级进食减少,但没有明显的体重减轻、脱水或营养不良
3级经口摄入卡路里或液体量不足;需要管喂、全肠外营养(TPN)或提示需住院治疗
4级-
 

注:短横线(-)意味着不存在该分级 7

如需剂量调整,请按照说明书推荐的减少剂量的方法进行调整 1

  • 第一次减少剂量:口服,200 mg,每日两次;
  • 第二次减少剂量:口服,250 mg,每日一次;
  • 如果每日一次口服250 mg克唑替尼胶囊仍无法耐受,则永久停服
 

呕吐分级及调整方案 1,7

1级24小时内呕吐1-2次(每次之间间隔5分钟及以上)
2级24小时内呕吐3-5次(每次之间间隔5分钟及以上)
3级24小时内呕吐≥6次(每次之间间隔5分钟及以上);需要管喂、全肠外营养(TPN)或提示需住院治疗
4级危及生命,需紧急干预
 

注:尽管有最佳的止吐治疗,仍会出现严重或无法忍受的恶心、呕吐或腹泻 8

如需剂量调整,请按照说明书推荐的减少剂量的方法进行调整 1

  • 第一次减少剂量:口服,200 mg,每日两次;
  • 第二次减少剂量:口服,250 mg,每日一次;
  • 如果每日一次口服250 mg克唑替尼胶囊仍无法耐受,则永久停服
 

腹泻分级及调整方案 1,7

1级与基线相比,每天排便增加<4次;与基线相比,造瘘口排便略有增加
2级与基线相比,每天排便增加4-6次;与基线相比,造瘘口排便中度增加
3级与基线相比,每天排便增加≥7次或失禁,可能需住院;与基线相比,造瘘口排便严重增加;日常生活自理活动受限
4级危及生命,需紧急干预
 

注 1:尽管有最佳的止吐治疗,仍会出现严重或无法忍受的恶心、呕吐或腹泻 8

注 2:日常生活自理活动是指沐浴、穿衣、吃饭、上厕所、服药等活动,即非卧床患者能够从事的活动 7

如需剂量调整,请按照说明书推荐的减少剂量的方法进行调整 1

  • 第一次减少剂量:口服,200 mg,每日两次;
  • 第二次减少剂量:口服,250 mg,每日一次;
  • 如果每日一次口服250 mg克唑替尼胶囊仍无法耐受,则永久停服
 

便秘分级及调整方案 1,7

1级偶然或间歇性症状;偶然使用粪便软化剂、泻药、饮食调整或灌肠
2级症状持续,且需要经常使用泻药或灌肠;影响工具性日常活动
3级需手工疏通的顽固性便秘;影响个人日常生活自理活动
4级危及生命;需要紧急治疗
 

注:工具性日常生活活动指做饭、购买杂物或衣服、使用电话、理财等。日常生活自理活动是指沐浴、穿衣、吃饭、上厕所、服药等活动,即非卧床患者能够从事的活动 7

如需剂量调整,请按照说明书推荐的减少剂量的方法进行调整 1

  • 第一次减少剂量:口服,200 mg,每日两次;
  • 第二次减少剂量:口服,250 mg,每日一次;
  • 如果每日一次口服250 mg克唑替尼胶囊仍无法耐受,则永久停服
肝功能异常

概况 1,4,7

  • 在克唑替尼研究中,ALK 阳性或ROS1阳性非小细胞肺癌患者(N=1722) 中有187例(11%)和95例(6%)患者分别观察到升高至3级或4级的ALT或AST升高 4
  • 76例 (4%) 因转氨酶升高减少剂量。17例 (1%) 患者需永久停用本品治疗 1
  • 还报告血碱性磷酸酶升高(7%) 1
  • 1级或2级转氨酶升高的中位发生时间为23天,3级或4级转氨酶升高的中位发生时间为43天。3级和4级转氨酶升高通常在中断给药后可以恢复 1

ALT、AST分级及调整方案 1,7

1级大于正常值上限的3倍
2级无症状,大于正常值上限的3-5倍;大于正常值上限的3倍,并伴有疲劳、恶心,呕吐,右上腹疼痛或压痛,发热,皮疹或嗜酸粒细胞增多
3级大于正常值上限的5-20倍;持续2周以上大于正常值上限的5倍
4级大于正常值上限的20倍
 

如需剂量调整,请按照说明书推荐的减少剂量的方法进行调整 1

  • 第一次减少剂量:口服,200 mg,每日两次;
  • 第二次减少剂量:口服,250 mg,每日一次;
  • 如果每日一次口服250 mg克唑替尼胶囊仍无法耐受,则永久停服
 
 
不良反应严重程度 克唑替尼胶囊剂量调整
丙氨酸氨基转移酶(ALT)或天门冬氨酸氨基转移酶(AST)大于正常值上限(ULN)5倍并伴有总胆红素小于或等于正常值上限1.5倍 暂停给药直至恢复至基线水平或者小于或等于正常值上限3倍,继续按下一个较低剂量给药。
ALT或AST大于正常值上限3倍,同时总胆红素大于正常值上限1.5倍(未出现胆汁淤积或溶血) 永久停用本药。
水肿

概况 3,4,6

  • 在克唑替尼研究中,ALK 阳性或ROS1阳性非小细胞肺癌患者(N=1722)中有47%的患者出现了水肿 4
  • PROFILE系列研究中,27-48%的患者出现了1/2级的水肿 3
  • 水肿是延迟发生的:PROFILE 1001研究中,治疗期间的前4个月,水肿的发生率为10%,治疗第5个月进行评估期间,水肿的发生率接近30% 3
  • 女性患者更容易出现水肿,水肿由多种因素所致,出现水肿提示可能有心或者肾功能障碍,低蛋白血症或淋巴液回流受阻 3
  • 水肿发病的中位时间:85天 6

面部水肿分级及调整方案 1,7

1级局限在面部的水肿
2级局限在面部的中度水肿;影响工具性日常生活活动
3级严重水肿;影响个人日常生活自理活动
4级-
 

注:短横线(-)意味着不存在该分级;工具性日常生活活动指做饭、购买杂物或衣服、使用电话、理财等。日常生活自理活动是指沐浴、穿衣、吃饭、上厕所、服药等活动,即非卧床患者能够从事的活动 7

如需剂量调整,请按照说明书推荐的减少剂量的方法进行调整 1

  • 第一次减少剂量:口服,200 mg,每日两次;
  • 第二次减少剂量:口服,250 mg,每日一次;
  • 如果每日一次口服250 mg克唑替尼胶囊仍无法耐受,则永久停服
 

四肢水肿分级及调整方案  1,7

1级在体积或周长差异最大处比较,肢体间差异在5%-10%;仔细检查时发现肿胀或解剖学轮廓模糊
2级在体积或周长差异最大处比较,肢体间差异>10%-30%;明显的解剖学轮廓模糊;皮肤褶皱消失;明显偏离正常解剖轮廓;影响工具性日常生活活动
3级在体积或周长差异最大处比较,肢体间差异>30%;偏离正常解剖轮廓极为明显;影响个人日常生活自理活动
4级-
 

注:短横线(-)意味着不存在该分级;工具性日常生活活动指做饭、购买杂物或衣服、使用电话、理财等。日常生活自理活动是指沐浴、穿衣、吃饭、上厕所、服药等活动,即非卧床患者能够从事的活动 7

如需剂量调整,请按照说明书推荐的减少剂量的方法进行调整 1

  • 第一次减少剂量:口服,200 mg,每日两次;
  • 第二次减少剂量:口服,250 mg,每日一次;
  • 如果每日一次口服250 mg克唑替尼胶囊仍无法耐受,则永久停服
血液学毒性

概况 a,1,7

  • 在参与研究的ALK阳性或ROS1阳性晚期非小细胞肺癌患者(N=1722)中,212例(12%)接受克唑替尼治疗的患者出现3级或4级中性粒细胞减少症。各级中性粒细胞减少症的中位发生时间为89天。分别有3%和<1%的患者因中性粒细胞减少症而减少剂量和永久停用本品治疗。克唑替尼的临床研究中出现发热性中性粒细胞减少症的患者少于0.5% 1
  • 在参与研究的 ALK 阳性或ROS1阳性晚期非小细胞肺癌患者(N=1722)中,48例(3%)接受克唑替尼治疗的患者出现3级或4级白细胞减少症。各级白细胞减少症的中位发生时间为85天。<0.5% 的患者因白细胞减少症而减少剂量,没有患者因白细胞减少症而永久停用本品治疗 1

中性粒细胞减少症分级及调整方案 1,4,7

1级<正常值下限1500/mm 3;<正常值下限1.5×10 9/L
2级<1500-1000/mm 3;<1.5-1.0×10 9/L
3级<1000-500/mm 3;<1.0-0.5×10 9/L
4级<500/mm 3;<0.5×10 9/L
 

如需剂量调整,请按照说明书推荐的减少剂量的方法进行调整 1

  • 第一次减少剂量:口服,200 mg,每日两次;
  • 第二次减少剂量:口服,250 mg,每日一次;
  • 如果每日一次口服250 mg克唑替尼胶囊仍无法耐受,则永久停服
 
不良反应严重程度 克唑替尼胶囊剂量调整
3级 暂停给药直至恢复至≤2级或以下,继续服用同一剂量。
4级 暂停给药直至恢复至≤2级或以下,继续按下一个较低剂量给药
 

白细胞减少症分级及调整方案 1,7

1级<正常值下限-3000/mm 3;<正常值下限-3.0×10 9/L
2级<3000-2000/mm 3;<3.0-2.0×10 9/L
3级<2000-1000/mm 3;<2.0-1.0×10 9/L
4级<1000/mm 3;<1.0×10 9/L

注: a淋巴细胞减少除外(除非伴随临床事件,例如,机会性感染)。

如需剂量调整,请按照说明书推荐的减少剂量的方法进行调整 1

  • 第一次减少剂量:口服,200 mg,每日两次;
  • 第二次减少剂量:口服,250 mg,每日一次;
  • 如果每日一次口服250 mg克唑替尼胶囊仍无法耐受,则永久停服
 
不良反应严重程度 克唑替尼胶囊剂量调整
3级 暂停给药直至恢复至≤2级或以下,继续服用同一剂量。
4级 暂停给药直至恢复至≤2级或以下,继续按下一个较低剂量给药
心脏毒性

概况 1,4,7

  • 1722例患者中有27例(1.6%)报告了全因果关系3级或4级心电图QT间期延长 1
  • 在参与研究的ALK阳性或ROS1阳性晚期非小细胞肺癌患者(N=1722)中,有219例(13%)报告了全因果关系的心动过缓。大多数事件轻微。1666例患者中有259例(16%)出现至少1次脉搏<50 bpm 4

心电图QTc 间期延长分级及调整方案 1,7

1级平均QTc 450-480 ms
2级平均QTc 481-500 ms
3级至少2个单独的心电图(ECG)上按心率校正的QT(QT间期)大于500ms
4级QT间期大于500 ms或与基线相比的变化大于或等于60ms,并伴有尖端扭转型室速、多形性室性心动过速或严重心律失常的症状/体征
 

如需剂量调整,请按照说明书推荐的减少剂量的方法进行调整 1

  • 第一次减少剂量:口服,200 mg,每日两次;
  • 第二次减少剂量:口服,250 mg,每日一次;
  • 如果每日一次口服250 mg克唑替尼胶囊仍无法耐受,则永久停服
 
不良反应严重程度 克唑替尼胶囊剂量调整
至少2个单独的心电图(ECG)上按心率校正的QT(QTc)大于500 ms 暂停给药直至基线水平或QTc小于481 ms,继续按下一个较低剂量给药。
QTc大于500 ms或与基线相比的变化大于或等于60 ms,并伴有尖端扭转型室速、多形性室性心动过速或严重心律失常的症状/体征 永久停用本药。

心动过缓分级及调整方案 1,7

1级无症状,无需干预
2级有症状,需要医疗干预
3级a严重、具有医学意义、需要医疗干预
4级a危及生命;需要紧急干预
 

注: a 心率低于60次/分(bpm)。

如需剂量调整,请按照说明书推荐的减少剂量的方法进行调整 1

  • 第一次减少剂量:口服,200 mg,每日两次;
  • 第二次减少剂量:口服,250 mg,每日一次;
  • 如果每日一次口服250 mg克唑替尼胶囊仍无法耐受,则永久停服
 
不良反应严重程度 克唑替尼胶囊剂量调整
心动过缓 b(有症状、可能严重、具有医学意义、需要医疗干预) 暂停用药,直到恢复为无症状性心动过缓或心率为60 bpm或以上。
评估已知会引起心动过缓的合并用药以及降压药物。
如果确定并停用了导致心动过缓的合并用药或调整了其剂量,继续服用先前恢复为无症状性心动过缓或心率为60bpm或以上时的剂量。
如果确定没有引起心动过缓的合并用药,或未停用或调整引起心动过缓的合并用药,继续减少剂量给药直至恢复为无症状性心动过缓或心率为60 bpm或以上。
心动过缓 b,c(危及生命、需要紧急干预) 如果确定没有引起心动过缓的合并用药,则永久停用本药。
如果确定并停用了引起心动过缓的合并用药或调整了其剂量,在恢复为无症状性心动过缓或心率为60 bpm或以上时,可在频繁监测下继续用药250 mg,每日一次。

注: a 心率低于60次/分(bpm)。b 如果再次出现,永久停用。

间质性肺病(ILD)

概况 1,7

  • 在临床试验中(n=1719),2.9%的接受克唑替尼胶囊治疗的患者出现了不同级别的ILD,1.0%的患者出现了3级或4级ILD、0.5%的患者出现了致命性间质性肺病 1
  • 根据独立审查委员会 (IRC) 对ALK阳性非小细胞肺癌患者(N=1669)的评估,20 例 (1.2%) 患者出现 ILD/肺炎,包括 10 例 (<1%) 出现致命性结果的患者。这些事件通常发生在开始接受克唑替尼胶囊治疗后的最初3个月内 1

间质性肺病分级及调整方案 1,9

1级无症状,仅影像学改变(<25%)
2级有症状,日常家务生活受限;影像学改变25%-50%
3级症状显著,日常生活自理能力受限;影像学改变51%-75%
4级症状严重,危及生命;影像学改变>75%
 

注:日常家务生活指做饭、购买杂物或衣服、使用电话、理财等。日常生活自理能力是指能沐浴、穿衣、吃饭、上厕所、服药等,即能完成非卧床患者能够从事的活动 9

如需剂量调整,请按照说明书推荐的减少剂量的方法进行调整 1

  • 第一次减少剂量:口服,200 mg,每日两次;
  • 第二次减少剂量:口服,250 mg,每日一次;
  • 如果每日一次口服250 mg克唑替尼胶囊仍无法耐受,则永久停服
 
不良反应严重程度 克唑替尼胶囊剂量调整
任何级别的药物相关间质性肺病/非感染性肺炎 永久停用本药。

克唑替尼不良事件管理工具旨在帮助您评估患者出现的不良反应的分级,并提供克唑替尼说明书及医学文献中描述的处理策略。辉瑞公司无法对患者的治疗做出任何建议,应由医生根据特定患者的病史和临床状况做出临床判断,以采取合适的治疗措施。

AE的管理策略和处理用药

视觉异常的管理
  • 告知患者不良反应及预防措施(驾驶时或低亮度条件下使用机器时,如隧道中或夜间行驶); 3

  • 患者对第一点内容的知情证明必须放入医疗记录中; 3

  • 开始使用克唑替尼前不需要眼科评估 3

    1  视力下降的病例仅在PROFILE 1014中见到1例;

    2  这种情况下应该进行眼科评估,判断是否有其他导致视力异常的原因,例如视神经乳头水肿或视网膜转移性肿瘤;

    3  短暂停药至恢复后,患者继续克唑替尼治疗,剂量从250mg bid调整为200mg bid。

胃肠道反应的管理

恶心、呕吐 3,5

  • 对于许多患者而言,同时服用克唑替尼和食物是缓解恶心的有效策略 5
  • 可使用甲氧氯普胺或二甲基丙烯酸盐等止吐剂来预防和治疗恶心和呕吐 5
  • 氯丙嗪、多潘立酮、丙氯拉嗪、setrons和5-HT3受体拮抗剂如昂丹司琼存在QT延长的风险,应避免使用 3,5
  • 阿瑞匹坦作为CYP3A4底物和抑制剂,可能导致克唑替尼毒性增加 5
  • 对于出现持续恶心或呕吐的患者,应使用促运动剂如甲氧氯普胺或甲哌嗪(30-60 mg 口服/天)作为一线治疗 3

腹泻、便秘 3,10,11

  • 长期腹泻或便秘可能会影响治疗的依从性,因此治疗前几周非常重要。腹泻和便秘的治疗基于饮食调整,可能包括标准的止泻药物(乙酰丙酸、洛哌丁胺)或泻药(不会引起低钾血症的酸阻滞剂) 3
  • 需进行电解质检测,特别是诊断低钾血症,其可能会增加尖端扭转型室性心动过速的风险 3

腹泻治疗方法 10

注: a治疗环境:门诊和/或门诊支持性护理门诊病房。 b住院治疗。 c艰难梭菌、沙门氏菌、弯曲杆菌和其他传染性结肠炎的原因。

CBC:全血计数;i.v.:静脉注射;s.c.:皮下;tid:一天三次

便秘管理的建议 11

 

泻药的种类和使用依据 11

肝功能异常的管理
  • 临床实践中,在治疗的前两个月内每周至少应做一次肝功能检查,包括转氨酶和胆红素水平的测定,然后是每月检查一次 1
  • 根据临床状况对转氨酶升高的患者更频繁的进行重复检测 1。转氨酶升高的处理方法参考克唑替尼的剂量调整指南;
  • 即使停用克唑替尼,应咨询专科医生,确定是否有持续的肝功能障碍,同时应考虑药物间的相互作用 3
  • 在肝功能受损减退的情况下,应建议患者报告任何可能表明肝损伤的症状:疲劳、黄疸、食欲不振、尿色深、瘙痒、恶心或呕吐、胁痛和出血或瘀伤比正常情况更容易出现 8

常用护肝药 12

抗炎药物
◆代表药物:异甘草酸镁
适用范围 慢性病毒性肝炎,改善肝功能异常
用法用量 一日一次,一次0.1g(2支),以10%葡萄糖注射液250ml稀释后静脉滴注,四周为一疗程或遵医嘱。如病情需要,每日可用至0.2g(4支)
◆代表药物:甘草酸二铵
适用范围 伴有丙氨酸氨基转移酶升高的急、慢性病毒性肝炎
用法用量 静脉滴注,一次0.15g(一次1瓶),用注射用水溶解后,再以10%葡萄糖注射液250ml稀释后缓慢滴注, 一日1次
◆代表药物:复方甘草酸苷
适用范围 慢性迁延性肝炎、慢性活动性肝炎、肝中毒、早期肝硬化等
用法用量 静脉滴注,每次40-80ml.加入10% 葡萄糖注射液250-500ml 滴注,每日1次。慢性肝病可一日1次,每次80-120 mg (以甘草酸苷计),用0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液溶解后静脉注射或静脉点滴。可依年龄、症状适当增减,最大用药剂量为一日200mg(以甘草酸苷计)
◆代表药物:复方甘草甜素
适用范围 慢性肝病,改善肝功能异常
用法用量 静脉滴注,每次40-80ml . 加入10% 葡萄糖注射液250-500ml 滴注,每日1次。慢性肝病可一日1次,每次80-120mg (以甘草酸苷计), 用0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液溶解后静脉注射或静脉点滴。可依年龄、症状适当增减,最大用药剂量为一日200mg (以甘草酸苷计)
解毒抗氧化药物
◆代表药物:丁烷二磺酸腺苷蛋氨酸
适用范围 慢性肝病,改善肝功能异常
用法用量 成人通常一日一次,5-20ml静脉注射。可依年龄、症状用法用量适当增减。慢性肝病可一日一次,40-60ml静脉注射或静脉点滴。可依年龄、症状适当增减,增量时用药剂量 限度为一日100ml
◆代表药物:硫普罗宁
适用范围 慢性肝病,改善肝功能异常
用法用量 每天500-1000mg,肌内或静脉注射
◆代表药物:还原型谷胱甘肽
适用范围 肝硬化前和肝硬化所致肝内胆汁淤积;妊娠期肝内胆汁淤积
用法用量 口服:每次100-200mg,每日3次,连服12周,停药3个月后继续下个疗程。静脉滴注,一次0.2g,一日一次,连续四周。配制方法:临用前溶于5%-10%的葡萄糖注射液250ml-500ml,按常规静脉滴注
◆代表药物:葡醛内酯
适用范围 病毒性肝炎,酒精性肝炎,药物性肝炎,重金属中毒性肝炎,脂肪肝及肝硬化早期
用法用量 静脉注射生理盐水250ml加用本品1200mg,每日一次
◆代表药物:青霉胺
适用范围 病毒性、药物性、酒精性及化学性肝损伤
用法用量 口服。成人一次2-4片,一日三次
肝细胞膜保护剂
◆代表药物:多烯磷脂酰胆碱
适用范围 各种类型的肝病,如急慢性肝炎、肝坏死、肝硬化、肝性脑病、脂肪肝、阻塞性黄疸等
用法用量 开始每次2粒(456mg),每日3次,最大服用量不得超过6粒/日(1368mg)。一段时间后,剂量可减至每次1粒(228mg),每日3次维持剂量
利胆药物
◆代表药物:熊去氧胆酸
适用范围 原发性胆汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎
用法用量 每日13-15mg/kg,分4次服用
◆代表药物:茴三硫
适用范围 急、慢性肝炎、初期肝硬化
用法用量 每次12.5-50mg,每天3次口服
降酶药物
◆代表药物:联苯双酯
适用范围 慢性迁延性肝炎、慢性活动性肝炎、脂肪肝等病
用法用量 每次25-50mg,每日3次口服
◆代表药物:双环醇
适用范围 慢性肝炎所致的氨基转移酶升高
用法用量 一次25mg(1片),必要时可增至50mg(2片),一日3次,最少服用6个月或遵医嘱,应逐渐减量
水肿的管理
  • 使用克唑替尼导致水肿的原因尚不清楚,可能与c-Met通路有关 13。性腺功能减退可能增加低蛋白血症的风险 3
  • 临床实践中,鉴于电解质紊乱与心血管事件的发生风险相关,不建议使用利尿剂 3
  • 在一些患者中,标准的医学或物理治疗干预对克唑替尼诱导的水肿有效 6
  • 严重者应抬高腿,穿弹力袜,遵循饮食建议 3
血液学毒性的管理

出现3-4级血液学异常时,应调整用药剂量,具体如下:

3级暂停给药直至恢复至≤2级,继续服用同一剂量;
4级暂停给药直至恢复至≤2级,继续按下一个较低剂量给药在复发性血液学毒性的情况下,应再次停用克唑替尼,直至恢复到≤2级,然后每天服用250mg。如果再次发生4级复发,克唑替尼永久停用;
 
心脏毒性的管理
  • 在临床实践中,应在开始克唑替尼治疗前进行心电图检查。对于出现不适或昏厥的患者,应考虑尖端扭转 3
  • 对于有QT间期延长史或易患QT间期延长的患者,应谨慎使用克唑替尼 5
  • 由于继发于呕吐、腹泻或肾功能受损的电解质紊乱,QT间期延长的风险可能会增加 6

QT间期延长的处理建议如下 1,3

心动过缓的处理建议如下 1,8

间质性肺病的管理
  • 对于出现意外肺部症状的患者,如呼吸困难、发热、伴有或不伴有粘液或胸痛的咳嗽,应考虑间质性肺病(ILD)和肺炎,并停用克唑替尼 8
  • 由于基线时肺部疾病的高发病率,可能难以诊断药物相关性肺炎和ILD。应进行CT检查。如果需要,还应进行肺功能检查 8
  • 如果确诊ILD或肺炎,应停止治疗。初步数据表明,添加类固醇药物可以继续使用克唑替尼治疗,但需要进一步的研究证实 8

患者教育 2,14

针对视觉障碍,患者应如何应对?
  • 减少看电视、读书、读报等用眼过度的活动,减轻眼疲劳 14
  • 活动时动作缓慢,地面保持干燥,穿防滑拖鞋 14
  • 清理走道障碍物,桌椅放置在适当的地方且不宜随意移动 14
  • 日常用品放在随手易拿取的地方,且不要使用易碎的玻璃制品 14
  • 有条件的家庭可建议在家中安装扶手,病人起身活动可扶住扶手,避免意外发生 14
  • 视觉的改变一般出现在用药前期,可随着服药时间的延长自行缓解,通过恰当护理即可有效处理 14
针对胃肠道反应,患者应如何应对?

◆ 恶心、呕吐

  • 进食高热量、高维生素、高蛋白、低脂、清淡易消化营养丰富的流质或半流质饮食,避免辛辣食物,温热适中,少食多餐,尽量减少对胃粘膜的刺激 2
  • 若服用止吐药后,出现便秘应多吃蔬菜和水果,并进行适当的运动,帮助胃肠蠕动 2
  • 屋内要保持安静、舒适。整洁,室内温度、湿度要适宜,定时开窗通风,保持空气清新无异味 2
  • 治疗使取舒适卧位,经常做深呼吸,放松自我,看喜欢的电视节目或听音乐,分散注意力 2
  • 若出现严重呕吐不能进食的情况,可去医院就诊 14

◆ 腹泻

  • 选择易消化、低脂肪、高维生素、高热量的食物,少食多餐 2
  • 避免刺激性、过敏性、过冷、过热,产气多的食物 2
  • 冷刺激会加重肠蠕动加快,应注意对腹部的保暖,避免 腹部按摩、压迫等机械性刺激中重度腹泻,要保持肛周皮肤清洁、干燥和舒适 2
  • 重度腹泻不仅要保持肛周、床单位、内裤清洁和干燥,每次排便后用温水轻轻擦洗,软纸吸干。便后可用1:5000高锰酸钾溶液坐浴,保持局部干燥涂擦芝麻油、BB油、百多邦软膏或氧化锌软膏等 2

◆ 便秘

  • 每天吃含纤维素较多的蔬菜——如芹菜、菠菜、韭菜等 14
  • 每晚睡前饮用一杯蜂蜜水 14
  • 每天饮水2500mL(包括食物含水1000mL、饮用水或果汁1500mL),应特别强调晨起饮用温开水量应大于500mL 14
  • 适当食用花生、芝麻、核桃等含油脂多的坚果类食物 14
  • 养成定时排便的习惯,不要拖延 14
  • 若经饮食调整后便秘仍未改善,可遵医嘱服用药物改善便秘 14
针对肝功能异常,患者应如何应对?
  • 特别注意与酶诱导剂或酶抑制剂的同时使用,并在治疗期间进行肝功能监测 2
  • 若出现肝功能异常,医生会适当给予护肝药物 2
  • 加强休息,适当活动,如散步、踏青、打球和打太极拳等 2
  • 新鲜的蔬菜水果,含有丰富的维生素;含高蛋白的食物,如鱼、虾、精瘦肉等,促进肝细胞的修复;菌类食物,提高人体免疫力;海鲜类可修复破损的肝细胞;多喝水,促进肝脏的解毒功能;饮食清淡,戒烟戒酒 2
针对水肿,患者应如何应对?
  • 多进食,少食多餐。摄入充足的蛋白质、热量、维生素、适量糖和脂肪 2
  • 水肿不良反应大多比较轻微,通过治疗能减轻症状,若治疗效果不明显时,减量或停药后症状通常可获得缓解 2
  • 下肢水肿的患者可穿宽松裤和袜,睡前热水泡脚,适当抬高下肢 2
  • 如果出现呼吸困难,需减少活动,取半卧位,进行吸氧 2
  • 仔细观察水肿部位及消退情况,保持皮肤干洁,床单整洁,勤翻身,预防压疮 2
针对血液学毒性,患者应如何应对?
  • 白细胞减少期间,加强护理。减少会客,减少感染机会 2
  • 鼓励进食高蛋白、高热量、高维生素、营养丰富、易消化的食物,必要时给予静脉营养,以提高免疫功能,利于组织修复 2
针对心脏毒性,患者应如何应对?
  • 改变可能造成心脏疾病的生活习惯,如吸烟、饮酒、高盐饮食、高胆固醇食物等 2
  • 心功能异常患者在休息期间仍出现呼吸困难等症状时,立即报告医生给予及时处理 2
  • 心功能Ⅲ级的心衰患者应卧床休息,以半卧位为宜,避免劳累、情绪激动。病情控制后,可适当下床活动和自理生活,适当进行户外散步,减少由于长期卧床引起的下肢栓塞 、肺部感染和体力、精力日益衰退 2
  • 心功能Ⅳ级的心衰患者,必须绝对卧床,避免任何体力活动,以减轻心脏负担 2
  • 心衰患者要限制盐的摄入,强调低盐饮食,控制水分。食物以高热量、高蛋白、多纤维素、易消化为宜,注意少食多餐 2
针对间质性肺病,患者应如何应对?
  • 如果呼吸困难严重,应采取半卧位或端坐位,并进行吸氧。医生会帮助你定时翻身、拍背排痰,以保持呼吸道通畅 2
  • 在治疗间质性肺病时会大剂量使用激素,可能引起消化道出血,因此应进食易消化食物 2
  • 间质性肺病需要长期服药,应按时服药,不能突然停药,若出现身体不适,应立即到医院复诊 2
参考文献
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1.克唑替尼胶囊说明书.

2.缪景霞主编. 肿瘤生物与分子靶向治疗的应用及护理. 广州:广东科技出版社, 2011.08.

3.Girard N, et al. ALK-rearranged non-small cell lung cancers: how best to optimize the safety of crizotinib in clinical practice? Expert Rev Anticancer Ther. 2015 Feb;15(2):225-33.

4.Pfizer Inc. EU Xalkori (crizotinib) summary of product characteristics;2014. Available from:https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/xalkori-epar-product-information_en.pdf.

5.Rothenstein JM, et al. Managing treatment-related adverse events associated with Alk inhibitors. Curr Oncol. 2014 Feb;21(1):19-26.

6.Cappuzzo F, et al. Management of crizotinib therapy for ALK-rearranged non-small cell lung carcinoma: an expert consensus. Lung Cancer. 2015 Feb;87(2):89-95.

7.National Cancer Institute. CTCAE v.4.0. Available at: http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_8.5x11.pdf. Accessed Aug 2018.

8.Christian Rolfo, et al. Adverse Event Management in Anaplastic Lymphoma Kinase-positive Non-small Cell Lung Cancer. European Oncology & Haematology. 2015;11(2):Epub ahead of print.

9. 中国抗癌协会肺癌专业委员会. EGFR-TKI不良反应管理专家共识. 中国肺癌杂志. 2019;22(2):57-81.

10.Bossi P, et al. Diarrhoea in adult cancer patients ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol. 2018 Oct 1;29(Supplement_4)iv126-iv142

11. Larkin PJ, et al. Diagnosis, assessment and management of constipation in advanced cancer ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol. 2018 Oct 1;29(Supplement_4)iv111-iv125. (3)

12. 中国抗癌协会康复与姑息治疗专业委员会. 肿瘤药物相关性肝损伤防治专家共识(2014版).北京: 中国协和医科大学出版社,2014.7.

13. Dikopf A, et al. A safety assessment of crizotinib in the treatment of ALK-positive NSCLC patients. Expert Opin Drug Saf. 2015 Mar;14(3):485-93.

14. 潘晓君, 等. 克唑替尼治疗晚期非小细胞肺癌不良反应及症状的观察和护理. 护士进修杂志. 2016;31(6):539-542.

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