1、复杂性腹腔内感染（cIAI）

       本品适用于联合甲硝唑治疗成人和3月龄及以上儿童患者中由下列对本品敏感的革兰阴性菌引起的复杂性腹腔内感染：大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌、阴沟肠杆菌、产酸克雷伯菌、弗氏柠檬酸杆菌复合体和铜绿假单胞菌。

       2、医院获得性肺炎和呼吸机相关性肺炎（HAP/VAP）

       本品适用于治疗18岁及以上患者中由下列对本品敏感的革兰阴性菌引起的医院获得性肺炎和呼吸机相关性肺炎：肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、大肠埃希菌、粘质沙雷菌、奇异变形杆菌、铜绿假单胞菌和流感嗜血杆菌。

       3、在治疗方案选择有限的成人患者中治疗由下列对本品敏感的革兰阴性菌引起的感染：肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、大肠埃希菌、奇异变形杆菌和铜绿假单胞菌。

       本适应症是基于头孢他啶单独用药的经验以及对头孢他啶/阿维巴坦的药代动力学-药效学关系的分析。具有丰富治疗感染性疾病经验的医生方可使用本品用于本适应症的治疗。

       为了减少耐药细菌的出现并维持本品及其他抗菌药物的有效性，本品仅适用于治疗确诊或高度怀疑由敏感细菌所致的感染。应当依据新的培养和药敏结果选择或调整药物。在缺乏此类数据的情况下，当地流行病学和耐药性分析可能有助于经验性选择治疗。

       2.5g（C₂₂H₂₂N₆O₇S₂ 2.0g 与 C₇H₁₁N₃O₆S 0.5g）。

       剂量

       肌酐清除率 (CrCL) >50 mL/min 的成人患者剂量

       表 1 中显示了估计肌酐清除率（eCrCL）>50 mL/min患者中推荐的静脉给药剂量¹（见【注意事项】和【临床药理】）。

       表1　按适应症总结的本品在估计肌酐清除率 (eCrCL)¹ >50 mL/min成人患者中的给药剂量

¹ 使用 Cockcroft-Gault公式估算CrCL。

² 如果已知或疑似厌氧菌也与感染过程有关，应与甲硝唑联用。

³ 如果已知或疑似革兰阳性菌也与感染过程有关，应与对革兰阳性菌有活性的抗菌药物联用。

⁴ 使用本品超过 14 天的用药经验有限。

       肌酐清除率（CrCL）>50 mL/min/1.73 m²的cIAI儿童患者剂量

       表 2 显示了估计肌酐清除率（eCrCL）> 50 mL/min/1.73 m²的cIAI儿童患者的推荐静脉注射剂量（见【注意事项】和【临床试验】）。

       表 2：估计肌酐清除率 (eCrCL)¹ > 50 mL/min/1.73 m² 的cIAI儿童患者的推荐剂量

¹ CrCL 使用 Schwartz bedside公式估算

² 当已知或怀疑厌氧性病原体与感染过程有关时，应与甲硝唑联合使用。

³ 当已知或怀疑革兰阳性病原体与感染过程有关时，应与对这些病原体有效的抗菌剂联合使用。

⁴ 在3月龄至＜6月龄的儿童患者中使用Zavicefta的经验有限（见【临床药理】）

       特殊人群

       老年人

       老年人无需调整剂量（见【临床药理】）。

       肾功能损伤患者

       轻度肾功能损伤患者无需调整剂量（50 mL/min<eCrCL≤80 mL/min）（见【临床药理】）。

       表 3 中显示了eCrCL≤50 mL/min 成人患者的推荐剂量调整，对于肾功能处于变化中的患者，应至少每天监测CrCL，并相应地调整本品剂量（见【注意事项】 和【临床药理】）。

       CrCL ≤ 50 mL/min的成人患者剂量

       表 3  eCrCL≤50 mL/min 成人患者中静脉输注的推荐剂量¹

¹ 使用 Cockcroft-Gault公式估算CrCL。

² 剂量推荐基于药代动力学模型。

³ 头孢他啶和阿维巴坦可通过血液透析清除（见【药物过量】和【临床药理】）。血液透析当天应在血液透析结束后进行本品给药。

       表4和表5按照不同年龄组列出了估计肌酐清除率（eCrCL）≤ 50 mL/min/1.73 m² 的儿童患者的推荐剂量调整方案（见【注意事项】和【临床药理】）。

       CrCl ≤ 50 mL/min/1.73 m² 的≥ 2岁儿童患者的剂量

       表 4：eCrCL¹ ≤ 50 mL/min/1.73 m² 的儿童患者的推荐剂量

¹  CrCL 使用 Schwartz bedside公式估算。

² 剂量建议基于药代动力学建模（见【临床药理】）。

³ 头孢他啶和阿维巴坦可通过血液透析消除（见【药物过量】和【临床药理】）。在血液透析当日，应在血液透析完成后给予本品。

⁴ 头孢他啶/阿维巴坦是一种复方产品，固定比例为4:1，剂量建议仅基于头孢他啶成份。

       CrCl ≤ 50 mL/min/1.73 m² 的< 2岁儿童患者的剂量

       表 5：eCrCL¹ ≤ 50 mL/min/1.73 m² 的儿童患者的推荐剂量

¹ 使用 Schwartz bedside公式计算。

² 剂量建议基于药代动力学建模（见【临床药理】）。

³ 头孢他啶/阿维巴坦是一种复方产品，固定比例为4:1，剂量建议仅基于头孢他啶成份。

       对于 CrCL < 16 mL/min/1.73 m² 的 < 2 岁的儿童患者，现有相关信息不足以用来推荐给药方案。

       肝功能损伤患者

       肝功能损伤患者无需调整剂量（见【临床药理】）。

       儿童群体

       本品在3 月龄以下的儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。无可用数据。

       给药方式

       静脉输注使用。

       取适当的输液体积，静脉输注120分钟。

       给药前复溶和稀释的说明如下：

       特殊处置和其他操作注意事项

       本品必须用注射用水复溶，复溶后的浓缩液应立即稀释使用。复溶溶液为淡黄色，且无颗粒。

       本品（头孢他啶/阿维巴坦）是一种复方制剂；每瓶含有2 g头孢他啶和0.5 g阿维巴坦，固定比例为4:1。剂量建议仅基于头孢他啶成份。应使用标准的无菌技术配制溶液和给药。可以在适当规格的输液袋或输液注射器中制备剂量。

       胃肠道外途径给药，应肉眼检查是否存在不溶性微粒。

       每瓶仅供单次使用。

       任何未用完的药品或废料应根据当地的要求进行处置。

       开始复溶与完成静脉滴注准备之间的总时间间隔不得超过30分钟。

       输液袋或输液注射器中成人和儿童剂量制备说明:

       注：以下程序说明了最终浓度为8~40 mg/mL头孢他啶的输注溶液制备步骤。应在开始这些步骤前完成所有计算。对于3月龄到12月龄的儿童患者，还提供了制备20 mg/mL浓度（足以用于大多数情况）的详细步骤。

1.制备复溶溶液（头孢他啶167.3 mg/mL）：

       a)将注射器针头插入小瓶封盖并注入10 mL无菌注射用水。

       b)抽出针头并摇动小瓶以得到澄清溶液。

       c)产品溶解后，再将放气针插入小瓶封盖以释放内部压力（这对于保持产品无菌性很重要）。

2.制备用于输注的最终溶液（最终浓度必须为头孢他啶8~40 mg/mL）：

       a)输液袋：根据计算结果，将适量复溶溶液转移到装有以下任何一项的输液袋中，进一步稀释复溶溶液：9 mg/mL（0.9%）氯化钠注射液，50 mg/mL（5%）葡萄糖注射液或乳酸钠林格注射液。

       b)输液注射器：根据计算结果，将适量复溶溶液和足量稀释液（9 mg/mL [0.9%] 氯化钠注射液或50 mg/mL [5%] 葡萄糖注射液）转移至输液注射器中，进一步稀释复溶溶液。

       参见下面的表6。

       表 6：输液袋或输液注射器中本品成人和儿童剂量的制备。

¹ 稀释至头孢他啶最终浓度为 8 mg/mL，对应的使用中稳定性为 2~8°C 中 12 小时，后续在 25°C 及以下 4 小时（例如，将 2 g 头孢他啶稀释至 250 mL，将 1 g 头孢他啶稀释至 125 mL，将 0.75 g 头孢他啶稀释至 93 mL，等等）。所有其他头孢他啶浓度（> 8 mg/mL 至 40 mg/mL）的使用中稳定性为 25°C 及以下 4 小时。

       输液注射器中本品的制备3月龄至12月龄儿童患者用：

       注：以下程序说明了最终浓度为20 mg/mL头孢他啶（足以用于大多数情况）的输注溶液制备步骤。也可以制备其他浓度，但最终浓度范围必须为头孢他啶8~40 mg/mL。

1.制备复溶溶液（头孢他啶167.3 mg/mL）：

       a)将注射器针头插入小瓶封盖并注入10 mL无菌注射用水。

       b)抽出针头并摇动小瓶以得到澄清溶液。

       c)产品溶解后，再将放气针插入小瓶封盖以释放内部压力（这对于保持产品无菌性很重要）。

2.制备用于输注的最终溶液，最终浓度为头孢他啶20 mg/mL：

       a)根据计算结果，将适量复溶溶液和足量稀释液（9 mg/mL [0.9%] 氯化钠注射液或 50 mg/mL [5%] 葡萄糖注射液）转移至输液注射器中，进一步稀释复溶溶液。

       b)请参考下面的表7、8或9确认计算结果。显示的值是近似值，因为可能需要根据适当规格注射器上最接近的刻度线进行四舍五入。请注意，这些表格并不包括所有可能的计算剂量，但可以用来估计近似体积，以验证计算结果。

表 7：在肌酐清除率 (CrCL) > 50 mL/min/1.73 m²的3月龄至12月龄儿童患者中，本品的制备说明（最终浓度为头孢他啶 20 mg/mL）

¹ 仅基于头孢他啶成份。

表 8：在 CrCL为 31~50 mL/min/1.73 m²的3月龄至12月龄儿童患者中，本品的制备说明（最终浓度为头孢他啶20 mg/mL）

¹ 仅基于头孢他啶成份。

表 9：在CrCL为16~30 mL/min/1.73 m²的3月龄至12月龄儿童患者中，本品的制备说明（最终浓度为头孢他啶 20 mg/mL）

¹ 仅基于头孢他啶成份。

       本品与其他药物的相容性尚未确定。本品不应与含有其他药品的溶液混合或以物理方式添加至此类溶液中。

       不得将本品与上所述药物之外的药物混合。

       复溶后

       复溶后应立即使用。 

       稀释后

       输液袋

       采用以上所列的稀释液制备静脉给药溶液时（头孢他啶浓度为 8 mg/mL），使用中稳定性已通过在2~8℃中放置12小时，及后续在25℃及以下放置4小时内的化学和物理稳定性（从药瓶初次穿刺开始）证实。

       采用以上所列的稀释液制备静脉给药溶液时（头孢他啶浓度为 >8 mg/mL 至 40 mg/mL），使用中稳定性已通过在25℃及以下放置4小时后的化学和物理稳定性（从药瓶初次穿刺开始）证实。

       从微生物学角度考虑，本品应立即使用，除非是在受控且经验证的无菌环境下复溶和稀释。如不立即使用，使用者需保证使用之前的保存时间和条件，且不得超过上述已验证条件。

       输液注射器

       关于使用中的化学和物理稳定性，已证实在15-25℃室温下最长为6小时（从药瓶初次穿刺开始）。

       从微生物学角度来看，除非在受控和经过验证的无菌条件下进行复溶和稀释，否则应立即使用该药品。如果不立即使用，使用者应负责确保使用前的储存时间和条件，即在1525℃的室温下不超过6小时。

       以下不良反应的详细讨论见注意事项一节：

• 超敏反应（见【注意事项】）。
• 艰难梭菌相关性腹泻（CDAD）（见【注意事项】）。
• 中枢神经系统反应（见【注意事项】）。 

       临床研究经验

       在7项 II期和III期临床试验中，2024例成人接受了本品治疗。接受本品治疗后发生率≥5%的最常见的不良反应为直接库姆斯（Coombs）试验阳性、恶心和腹泻。恶心和腹泻的程度通常为轻度至中度。

       不良反应列表

       表10报告了头孢他啶在单用和/或本品在II期和III期临床试验中所发现的不良反应。按发生率和系统器官分类对不良反应进行了分类。发生率分类来自不良反应和/或潜在有临床意义的实验室异常值，并且按照下列惯例进行定义：

       很常见（≥ 1/10） 

       常见（≥ 1/100 且 < 1/10）

       不常见（≥ 1/1,000 且 < 1/100）

       罕见（≥ 1/10,000 且 < 1/1,000）

       非常罕见（< 1/10,000）

       未知（无法根据现有数据估算）

表 10 各系统器官分类的不良反应发生率

       在本品的III期临床试验中，治疗组中观察到了发生率<1%的焦虑、低钾血症、肾结石不良事件，但无证据表明与应用本品有因果关系。

       儿童人群

       儿童患者安全性评估基于2项试验的安全性数据。在这些试验中，61名3岁至18岁以下的cIAI患者以及67名3月龄至18岁以下的复杂性尿路感染（cUTI）患者应用本品。总体而言，本品在这128名儿童患者中的安全性特征与在cIAI和cUTI成年患者中观察到的安全性特征相似。

       对活性物质或【成份】项中列出的任何辅料过敏者。 

       对头孢菌素类抗菌药物过敏者。

       对其他类型β-内酰胺类抗菌药物（如青霉素、单酰胺菌素或碳青霉烯类）的严重超敏者（例如速发严重过敏反应、严重皮肤反应）。

       超敏反应

       在接受 β-内酰胺类抗菌药物治疗的患者中，曾报告发生严重且偶有致命的超敏反应（速发严重过敏反应）或严重皮肤反应。在开始本品治疗前，仔细询问之前对头孢菌素类、青霉素类或碳青霉烯类药物的超敏反应史。已明确β-内酰胺类抗菌药物之间存在交叉过敏，故对青霉素或其他β-内酰胺类抗生素过敏的患者应谨慎用药。如果在使用本品时出现过敏，应停止用药。

       艰难梭菌相关性腹泻（CDAD）

       几乎所有全身用抗菌药（包括本品）均报告过CDAD，其严重程度可表现为轻度腹泻至致命性肠炎。抗菌药物治疗可引起结肠正常菌群的改变，导致艰难梭菌的过度生长。

       艰难梭菌产生的毒素A和B促使CDAD的病情恶化。产生剧毒的艰难梭菌株会引起发病率和死亡率升高，因为对这些感染抗菌药物治疗可能无效，并有可能需要结肠切除。对于在本品给药期间或之后出现腹泻的患者应考虑此诊断（见【不良反应】）。由于曾经有给予抗菌药物治疗之后超过2个月发生CDAD的报道，因此需仔细询问病史。应考虑停用本品治疗，且进行特定的艰难梭菌治疗。不能使用抑制消化道蠕动的药品。酌情控制体液和电解质水平，补充蛋白质摄入，监控艰难梭菌的抗菌治疗，并在有临床指征时进行外科评估。

       中枢神经系统反应

       接受头孢他啶治疗的患者，特别是有肾功能损伤的患者，曾报告了癫痫发作、非惊厥性癫痫持续状态（NCSE）、脑病、昏迷、扑翼样震颤、神经肌肉的兴奋性和肌阵挛。按照肌酐清除率调整剂量(见【用法用量】）。

       头孢他啶/阿维巴坦的抗菌谱

       头孢他啶对大部分革兰阳性菌和厌氧菌的活性低或无活性。如果已知或疑似这些病原菌也与感染过程有关，应与其他抗菌药物联用。

       阿维巴坦的抑菌谱中含有抑制许多使头孢他啶失活的酶，包括Ambler A 类β-内酰胺酶和C类β-内酰胺酶。阿维巴坦不会抑制B类酶（金属β-内酰胺酶），并且不能抑制多种D类酶。

       非敏感菌

       延长给药时间可能导致非敏感菌（如肠球菌、真菌）的过度生长，可能需要中断治疗或其他适当的措施。

       耐药菌的产生

       在未确诊或并非高度怀疑细菌感染的情况下，使用本品可能对患者无益，还会增加产生耐药菌的风险（见【适应症】）。

       肾功能损伤

       头孢他啶和阿维巴坦通过肾脏清除，因此，需按照肾功能损伤的程度降低剂量（见【用法用量】）。偶有报告肾功能损伤患者，因未降低头孢他啶的使用剂量，而出现神经系统后遗症，包括震颤、肌阵挛、非惊厥性癫痫持续状态、惊厥、脑病和昏迷。

       在肾功能损伤患者中，建议密切监测eCrCL。在某些患者中，根据血清肌酐估计的肌酐清除率变化很快，尤其是在治疗感染的早期。

       基线30 mL/min< CrCL≤50 mL/min的cIAI患者中在治疗剂量不足时曾有临床疗效降低

       一项III期cIAI临床试验中，与CrCL>50 mL/min的患者相比，基线30mL/min<CrCL≤50 mL/min的患者临床治愈率较低（表11）。与接受美罗培南治疗的患者相比，接受本品联合甲硝唑治疗的患者临床治愈率降低更显著。该亚组中，本品治疗患者的日剂量比针对30mL/min<CrCL≤50 mL/min患者的当前推荐剂量低33%。

       III期cUTI临床试验或III期HAP/VAP临床试验中，在基线中度肾功能损伤（30mL/min<CrCL≤50 mL/min）患者中未观察到临床疗效降低。

       对于肾功能处于变化中的患者，应至少每天监测CrCL，并相应地调整本品剂量（见【用法用量】和【不良反应】）。

表11  III期cIAI临床试验中按基线肾功能总结的治愈检查时临床治愈率-mMITT人群¹

¹ 微生物学改良意向性治疗（mMITT）人群包括在基线至少有一个细菌病原菌且接受了至少一次研究药物给药的患者。

       肾毒性

       联用高剂量的头孢菌素类药物和肾毒性药物，如氨基糖苷类或强效利尿剂（如呋塞米），可能会对肾功能产生不良影响。

       对实验室检查的干扰

       头孢他啶可干扰检测尿糖的铜还原法（Benedict’s、Fehling’s、Clinitest），导致假阳性结果。头孢他啶不会干扰尿糖的酶检测法。

       直接抗人球蛋白试验（DAGT或库姆斯试验）血清转换及溶血性贫血的潜在风险。使用头孢他啶/阿维巴坦可能导致直接抗人球蛋白试验（DAGT或库姆斯试验）结果阳性，这可能会干扰交叉配血和/或可能引起药源性免疫溶血性贫血（见【不良反应】）。尽管在临床试验中接受本品的患者中DAGT血清转换很常见（在III期研究中，基线库姆斯试验阴性和至少一次后续试验结果为阴性的患者的血清转换估计范围为3.2% ~20.8%），治疗期间DAGT结果转为阳性的患者中没有证据显示存在溶血。然而，不能排除溶血性贫血的出现与本品治疗有关的可能性。应在本品治疗过程中或治疗后出现贫血的患者中研究这种可能性。

       控制钠饮食

       本药品每瓶含有约146 mg的钠，相当于WHO建议的成人每日最大钠摄入量（RDI，为2 g）的7.3%。

       本品的每日最大剂量相当于WHO建议的每日最大钠摄入量的22%。

       本品被认为钠含量较高。对接受控制钠饮食的患者使用本品时需考虑这一点。

       本品可以用含钠溶液稀释（见【用法用量】），在讨论患者从所有来源摄入的钠总量时，应将这一点考虑在内。

       儿童人群

       可能存在用药过量的风险，尤其是对于3月龄至12月龄以下的儿童患者。应仔细计算给药剂量（见【药物过量】和【用法用量】）。

       对驾驶和操作机器能力的影响

       使用本品可能出现不良反应（如头晕），这可能影响驾驶和使用机器的能力（见【不良反应】）。

       孕妇

       风险总结

       尚未在孕妇中进行具有充分且良好对照的本品、头孢他啶或阿维巴坦研究。大鼠中头孢他啶和阿维巴坦给药剂量为人用临床推荐剂量的40和9倍时未引起致畸性。兔中本品暴露量为人用临床剂量所引起暴露量的2倍时未影响胚胎-胎仔发育。

       尚不清楚在目标人群中的重大出生缺陷和流产的背景风险。在普通人群中重大出生缺陷的背景风险为2~4%，临床认可的妊娠流产背景风险为15~20%。由于动物生殖研究的结果并非总能准确预测人类的反应，所以本品只有在明确需要的时候才能在妊娠期使用。

       数据

       动物数据 见【药理毒理】

       哺乳期妇女

       风险总结

       头孢他啶可少量进入人乳汁中。尽管研究表明阿维巴坦可分泌到大鼠乳汁中，但尚不清楚其是否也进到人乳汁中。尚无信息表明头孢他啶和阿维巴坦影响母乳哺养婴儿或母乳产量。

       母乳喂养的发育和健康获益须结合产妇对本品的临床需求及本品或产妇基础疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在副作用综合考虑。

       数据

       一项出生前和出生后研究中，大鼠接受高达825 mg/kg/天阿维巴坦（11倍人体暴露量[AUC]）IV给药后观察到，仔鼠中的阿维巴坦暴露量相比母鼠较微小。在出生后第7天（PND7），从仔鼠和乳汁中均检出阿维巴坦。

       生育力

       尚未研究头孢他啶/阿维巴坦对人生育力的影响。尚无头孢他啶动物试验的数据。动物试验显示，阿维巴坦对生育力无有害作用。

       本品在3月龄以下的儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。无可用数据。

       在II和III期临床试验中（2024例），本品治疗组≥65岁患者占32.7%（661/2024例），其中≥75岁占15.5%（314/2024例）。

       在II和III期cIAI临床试验整合分析中，本品治疗组≥65岁患者占19.6%（168/857例），其中≥75岁占7.1%（61/857例）。2个治疗组的不良事件发生率相似且在年龄较大患者（≥65岁）中较高。在一项名为RECLAIM的全球cIAI试验中，改良意向性治疗（MITT）人群中本品联合甲硝唑治疗组和美罗培南组的≥65岁患者临床治愈率分别为74.8%（89/119例）和76.4%（94/123例），临床可评价（CE）人群中本品联合甲硝唑治疗组和美罗培南组的≥65岁患者临床治愈率分别为89.9% （80/89例）和87.2%（75/86例）。在一项名为RECLAIM 3的亚太地区cIAI试验中，本品联合甲硝唑治疗组和美罗培南组的≥65岁患者在治愈访视（TOC）时，CE人群临床治愈率分别为93.8%（30/32例）和92.9%（39/42例）。

       III期cUTI临床试验中，本品治疗组≥65岁患者占30.7%（157/511例），其中≥75岁占15.3%（78/511例）。2个治疗组的不良反应发生率相似且在年龄较大患者（≥65岁）中较低。在III期cUTI临床试验的≥65岁患者中，本品治疗组和多利培南组的第5天症状消退率分别为66.1%（82/124例）和56.6%（77/136例）。在治愈检查（TOC）访视时，2组中≥65岁患者的合并有效率（微生物学治愈率和症状缓解率）分别为58.1%（72/124例）和58.8%（80/136例）。

       III期HAP/VAP临床试验中，本品治疗组≥65岁患者占54.1%（236/436例），其中≥75岁占29.6%（129/436例）。≥65岁患者的不良反应发生率与＜65岁患者相似。2个治疗组≥65岁患者的28天全因死亡率相似（本品组和美罗培南组分别为12.7% [29/229例]和11.3% [26/230例]）。

       头孢他啶和阿维巴坦主要通过肾脏排泄，故肾功能减退患者的不良反应风险可能更高。由于老年患者的肾功能减退可能性较大，故在剂量选择时应谨慎且应密切监测肾功能。相对于年轻健康受试者，单次给予老年健康受试者相同剂量阿维巴坦时的暴露量高17%，这可能与老年受试者的肾功能减退有关。应根据肾功能调整老年患者的剂量（见【用法用量】和【临床药理】）。

       在体外，阿维巴坦对细胞色素P450酶无明显的抑制作用。临床相关浓度的阿维巴坦和头孢他啶在体外对细胞色素P450无诱导作用。在临床相关的暴露范围内，阿维巴坦和头孢他啶不会抑制主要的肾脏或肝脏转运蛋白，因此认为可能通过这些机制引起的相互作用很小。

       在体外，人肝微粒体中临床相关浓度的阿维巴坦不会抑制细胞色素P450同工酶CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4/5。在体外人肝细胞中阿维巴坦无诱导CYP1A2/2B6/2C9和3A4的能力。超过临床相关暴露量的极高浓度阿维巴坦对CYP2E1有轻微的诱导能力。在人肝细胞中单独评估了头孢他啶，结果显示头孢他啶对CYP1A1/2、CYP2B6和CYP3A4/5的活性或mRNA的表达无诱导能力。

       临床相关浓度的头孢他啶或阿维巴坦均不是下列肝脏或肾脏转运蛋白的抑制剂：MDR1、BCRP、OAT1、OAT3、OATP1B1、OATP1B3、BSEP、MRP4、OCT1和OCT2。根据表达这些转运蛋白的人胚胎肾细胞中的结果，阿维巴坦不是MDR1、BCRP、MRP4或OCT2的底物，而是人OAT1和OAT3肾脏转运蛋白的底物。在体外，丙磺舒可通过抑制OAT1和OAT3抑制56-70%阿维巴坦的摄取。头孢他啶不会抑制 OAT1和OAT3介导的阿维巴坦转运。尚不清楚强效OAT抑制剂对阿维巴坦药代动力学的临床影响。不建议同时使用本品和丙磺舒。

       人体临床试验证实头孢他啶和阿维巴坦之间无相互作用，头孢他啶/阿维巴坦和甲硝唑也无相互作用。

       头孢他啶给药可能导致某些检查方法的尿中葡萄糖呈现假阳性反应。建议采用葡萄糖氧化酶介导的酶促反应检测葡萄糖。

       其他形式的相互作用

       联用高剂量的头孢菌素类药物和肾毒性药物，如氨基糖苷类或强效利尿剂（如呋塞米），可能会对肾功能产生不良影响（见【注意事项】）。

       在体外，氯霉素对头孢他啶和其他头孢菌素类药物有拮抗作用。此结果的临床相关性未知，但由于在体内可能存在拮抗作用，因而应避免联合使用。

       由于本品含头孢他啶成份，头孢他啶/阿维巴坦过量可导致神经系统后遗症，包括脑病、抽搐和昏迷。

       如果出现用药过量，停用本品，并进行一般支持治疗。

       可以通过血液透析清除头孢他啶和阿维巴坦。在接受了1 g头孢他啶给药的终末期肾病（ESRD）患者中，4小时血液透析后透析液中的平均总体回收率为给药剂量的55%。在接受100 mg阿维巴坦给药的ESRD患者中，4小时血液透析后透析液中的平均总体回收率为给药剂量的55%。

       无有关使用血液透析处理本品用药过量的临床信息。

       在肾功能正常的健康成人男性受试者中，单次或多次静脉输注本品2小时（每 8小时1次）后的头孢他啶和阿维巴坦药代动力学参数平均值总结见表12。

       本品单次与多次给药后的头孢他啶和阿维巴坦药代动力学参数值相似，且与头孢他啶或阿维巴坦单独给药结果也相似。

表12　在健康男性受试者中给予本品后头孢他啶和阿维巴坦药代动力学参数（几何平均值[%变异系数]）

CL=血浆清除率；C_max=峰浓度；T_1/2=终末消除半衰期；V_ss（L）=稳态分布容积

^a  2g头孢他啶+0.5g阿维巴坦。

^b  单次给药的AUC_0-inf（从0 时刻到无穷大时刻的药-时曲线下面积）；多次给药的AUC_0-tau（给药间隔期内药-时曲线下面积）。

^c  n=15

^d  n=13

       头孢他啶的C_max和AUC呈剂量比例性。在研究的剂量范围（50~2000 mg）内，单次IV给药后阿维巴坦药代动力学特征呈近似线性。在肾功能正常的健康成人中，连续11天多次静脉输注本品（每8小时1次）后未观察到头孢他啶或阿维巴坦有明显蓄积。

       分布

       头孢他啶与血浆蛋白结合率<10%。蛋白结合的程度不依赖于浓度。阿维巴坦的人血浆蛋白结合率很低（5.7~8.2%），且与在浓度范围0.5~50 mg/L内体外测定的结果相似。

       在健康成人中，连续11天多次静脉输注本品（每8小时1次）后，头孢他啶和阿维巴坦的稳态分布容积分别为17和22.2 L。

        健康男性受试者连续3天多次输注本品（每8小时1次，每次输注2小时）后，支气管上皮内衬液与血浆中阿维巴坦C_max和AUC_0-tau的平均比值为35%。支气管上皮内衬液与血浆中头孢他啶C_max和AUC_0-tau的平均比值分别为26%和31%。

       头孢他啶很少透过完整的血脑屏障。如果出现脑膜炎症，脑脊液（CSF）中头孢他啶的浓度可达4~20 mg/L 或更高。临床上尚未研究阿维巴坦的血脑屏障透过情况。然而，在有脑膜炎症的兔中，头孢他啶和阿维巴坦的CSF暴露量分别为血浆中AUC 的43% 和38%。头孢他啶易进入胎盘，并且可进入乳汁。

       代谢

       头孢他啶大部分（80~90%剂量）以原型形式清除。在人肝脏制备物（微粒体和肝细胞）中没有观察到阿维巴坦的代谢。单次静脉输注0.5 g ¹⁴C-标记的阿维巴坦后，在人血浆和尿液中阿维巴坦原形药是主要的药物相关性成分。

       排泄

       头孢他啶和阿维巴坦均主要通过肾脏排泄。

       静脉输注头孢他啶后，在24小时内约80~90% 剂量以原型形式通过肾脏排泄。单次静脉输注0.5或1 g后，前2小时内约50% 剂量可在尿液中回收。此外，20% 剂量在给药后2~4小时内排泄，还有约12% 剂量在4~8小时后在尿液中排出。头孢他啶通过肾脏的清除导致尿液中浓度较高。头孢他啶的平均肾清除率约为100 mL/min。计算的血浆清除率约为115 mL/min，这表明头孢他啶几乎完全通过肾脏清除。

       单次静脉输注0.5 g放射标记的阿维巴坦后，在尿液中回收了平均97% 的放射活性，且在给药后12小时内回收了超过95% 的放射活性。给药后96小时内在粪便中回收了平均0.20% 的总放射活性。给药后96小时内在尿液中回收了平均85% 的阿维巴坦原形药，且在开始输注后2小时内回收了50%。肾清除率为158 mL/min，高于肾小球滤过率，这表明除了肾小球滤过以外肾小管主动分泌也促进阿维巴坦的排泄。

       特殊人群

       肾功能损伤患者

       头孢他啶几乎仅通过肾脏清除，因而肾功能损伤患者血浆中头孢他啶的半衰期显著延长。

       与肾功能正常（CrCL>80 mL/min，n=6）的健康受试者相比，单次静脉输注100 mg阿维巴坦后，轻度（50<CrCL≤80 mL/min，n=6）、中度（30<CrCL≤50 mL/min，n=6）和重度（CrCL≤30 mL/min但无需血液透析，n=6）肾功能损伤受试者中阿维巴坦的清除显著降低。与肾功能正常的受试者相比，在轻度、中度和重度肾功能损伤的受试者中，阿维巴坦的清除减慢导致全身暴露量（AUC）分别增加2.6、3.8和7倍。

       在血液透析前后1小时给予ESRD受试者（n=6）单次输注100 mg阿维巴坦。透析后输注阿维巴坦的AUC是肾功能正常健康受试者AUC的19.5倍。血液透析可广泛清除阿维巴坦，其提取系数为0.77，平均血液透析清除率为9.0 L/h。约55%的阿维巴坦剂量在4小时的血液透析期间被清除。

        建议对中度或重度肾功能损伤和ESRD患者调整本品剂量。使用头孢他啶和阿维巴坦的群体PK模型对肾功能损伤患者进行模拟。结果显示，头孢他啶和阿维巴坦在中度或重度肾功能损伤和ESRD患者中使用调整后的推荐剂量产生的暴露量与肾功能正常或轻度肾功能损伤患者相当。由于头孢他啶和阿维巴坦的暴露量均高度依赖于肾功能，故对于肾功能处于变化中的患者应至少每天监测CrCL并相应地调整本品剂量(见【用法用量】)。

       肝功能损伤患者

       在连续5天接受每8小时静脉输注1次、每次2 g的患者中，肝功能异常对头孢他啶的药代动力学无影响。

       尚未在肝功能损伤患者中确立阿维巴坦的药代动力学。由于阿维巴坦无显著的肝脏代谢，故预计阿维巴坦的全身清除不受肝功能损伤的影响。

       目前认为在肝功能损伤患者中无需调整本品的剂量。

       老年患者

       单次静脉输注30分钟0.5 g阿维巴坦后，健康老年受试者（≥65岁，n=16）中阿维巴坦的平均AUC 比健康年轻受试者（18~45岁，n=17）高17%。阿维巴坦的C_max无显著的年龄效应。

       无需根据年龄调整剂量。应根据肾功能调整老年患者的本品剂量(见【用法用量】)。

       儿童人群

       在3月龄至18岁以下的疑似或确诊感染的儿童患者中，对头孢他啶和阿维巴坦给药后的药代动力学进行了评估，其中体重< 40 kg的患者接受头孢他啶50 mg/kg和阿维巴坦12.5 mg/kg单次给药，体重≥40 kg的患者接受本品2 g/0.5 g（头孢他啶2 g和阿维巴坦 0.5 g）单次给药。在该研究的所有四个年龄队列（3月龄至< 2岁、2岁至< 6岁、6岁至< 12岁，以及12岁至< 18岁）中，头孢他啶和阿维巴坦的血浆浓度均相似。在两个药代动力学采样更广泛的年龄较大队列（6 岁至< 18岁的儿童患者）中，头孢他啶和阿维巴坦的AUC_0-t 和C_max值与在接受本品2 g/0.5 g且肾功能正常的健康成人受试者中观察到的结果相似。将来自该研究以及两项II期cIAI和cUTI儿童患者研究的数据与成人研究（I期到III期）的PK数据进行了汇总，以更新群体PK模型，该模型可用于模拟评估PK/PD达标率。这些模拟的结果表明，针对cIAI、cUTI和HAP/VAP 儿童患者的推荐给药方案（包括对肾功能损伤患者的剂量调整方案）所产生的系统暴露量和PK/PD达标率值，与接受本品批准剂量（2 g/0.5 g，给药时间2小时，8小时一次）的成人相似。

       在3月龄至< 6月龄的儿童人群中使用头孢他啶加阿维巴坦的经验有限。推荐的给药方案基于使用最终群体PK模型进行的模拟。模拟结果表明，推荐给药方案产生的暴露量与其他年龄组相当，其中PK/PD达标率> 90%。根据已完成的儿童临床试验的数据，在推荐的给药方案下，没有证据表明3月龄至< 6月龄的受试者暴露过量或不足。

       此外，在肾功能损伤 (CrCL ≤ 50 mL/min/1.73m2) 的3月龄至< 2岁的儿童患者中的数据非常有限，已完成的儿童临床试验中没有严重肾损伤的数据。采用头孢他啶和阿维巴坦的群体PK模型对肾功能损伤患者进行了模拟。

       性别

       单次输注30分钟0.5 g阿维巴坦后，健康男性受试者（n=17）中阿维巴坦C_max值比健康女性受试者（n=16）低18%。阿维巴坦的AUC参数无性别效应。

       无需根据性别调整剂量。

       中国受试者药代动力学数据

       在中国健康男性受试者中评估了CAZ-AVI单剂量和多剂量静脉给药的药代动力学（PK）特征。共12例受试者在研究第1天接受单剂量2 g头孢他啶+ 0.5 g阿维巴坦静脉输注2 小时，之后以相同剂量每8小时一次（q8h）静脉输注2小时，持续7天（第2天~第8天），并在第9天接受单剂量CAZ-AVI。测定单剂量给药（第1天）及稳态时（第9 天）中国男性受试者中头孢他啶和阿维巴坦的药代动力学特征。药代动力学参数平均值总结见表13。

       头孢他啶和阿维巴坦的药代动力学呈非时间依赖性特征：在单剂量或多剂量（q8h）给药后其暴露量相似，且未观察到药物蓄积。

表 13. 在健康中国男性受试者中给予本品后头孢他啶和阿维巴坦药代动力学参数（几何平均值[%变异系数]）

CL=血浆清除率；C_max=峰浓度；T_1/2=终末消除半衰期；V_ss（L）=稳态分布容积

^a  2g头孢他啶+0.5g阿维巴坦。

^b  单次给药的AUC_0-inf（从0 时刻到无穷大时刻的药-时曲线下面积）；多次给药的AUC_0-tau（给药间隔期内药-时曲线下面积）。

       CAZ-AVI单剂量和多剂量静脉给药后，头孢他啶和阿维巴坦的PK结果在中国健康男性受试者与其他地区肾功能正常男性受试者（表12）相近。

       另外，在CAZ-AVI 的群体PK 分析中评估了“种族”对头孢他啶和阿维巴坦PK 的潜在影响。III 期数据库纳入来自多个地理区域不同人种的患者，共1764 例，包括1209 例非亚洲（主要是高加索）患者，262 例中国（包括中国台湾）患者，45 例日本患者和248 例亚洲非中国/非日本患者。最终群体PK 模型中未发现人种这一协变量对清除率的影响有临床意义。总体来看，估算的暴露量在不同人种间大致相似。

       无需根据人种调整剂量。

复杂性腹腔内感染

全球RECLAIM研究:

       在2项相同的随机、多中心、多国、双盲研究中（RECLAIM 1 和 RECLAIM 2，合称RECLAIM），共1058 例复杂性腹腔内感染成人患者（定义为需要手术干预，且从空腔脏器延伸到腹膜间隙的感染）随机入组并接受治疗，比较头孢他啶/阿维巴坦（2000 mg 头孢他啶和 500 mg 阿维巴坦）联合甲硝唑（500 mg）每 8 小时一次120 分钟静脉输注给药，与美罗培南（1000 mg）每8小时一次30 分钟静脉输注给药。治疗持续时间为 5~14 天。MITT人群包括符合 cIAI 疾病定义并接受至少 1 次研究药物给药的所有患者。CE人群包括有适当 cIAI 诊断的患者，排除菌种预期一般对两种研究药物无反应的患者（如鲍曼不动杆菌或窄食单胞菌属）和/或发生影响疗效评估的重要方案违背的患者。

       主要疗效终点是治愈检查（TOC）访视时的临床疗效，以CE 和 MITT 患者作为协同主要分析人群，见下表14。

表14  TOC 时临床治愈率（RECLAIM研究， MITT 和 CE 分析集）

       ^a 差异 = 临床治愈率的差异（CAZ-AVI 治疗组减去美罗培南治疗组）。

       ^b 采用非分层 Miettinen 和 Nurminen 法计算了组间差异的置信区间（CI）。

       下表15针对需氧型革兰阴性菌，按病原菌总结了微生物学改良意向性治疗（mMITT）人群在TOC 时的临床治愈率。

表15    按常见（两组总频数 ≥10）基线革兰阴性菌分析 TOC 时临床治愈率（RECLAIM研究，mMITT 分析集）

亚太地区RECLAIM3研究：

        在 3 个亚洲国家（中国、韩国和越南）进行了一项多国、多中心、双盲的III 期临床研究（RECLAIM3）以评价头孢他啶-阿维巴坦（CAZ-AVI）加甲硝唑对照美罗培南治疗住院成人患者的复杂性内腹腔感染（cIAI）的疗效、安全性和耐受性。共432例成人cIAI住院患者在研究中接受随机分组并接受治疗。患者人群和研究设计的关键方面与 RECLAIM 相同，只是其主要疗效终点，仅指在 CE 人群中TOC 访视时的临床疗效 （见下表16）。

表16 总体人群TOC时的临床疗效(RECLAIM3，TOC时CE分析集)

^a 差异=临床治愈率差异（CAZ-AVI +甲硝唑治疗组减去美罗培南治疗组）。

^b 采用非分层Miettinen和Nurminen方法计算了差异的置信区间（CI）。

       下表17显示微生物学改良意向性治疗（mMITT）人群中，针对需氧型革兰阴性菌按病原菌总结的 TOC 时临床治愈率。

表17 按常见（两组总频数 ≥7）基线革兰阴性菌分析TOC时临床治愈率（RECLAIM3研究，mMITT分析集）

RECLAIM3研究中国数据：
       共270例患者在中国入组。中国亚集主要疗效结果与主研究人群的结果一致，在TOC时CE分析集的中国亚集中，TOC时CAZ-AVI联合甲硝唑组和美罗培南组的临床治愈率分别为98.0%和96.6%（差异1.5%；95% CI：-3.88至6.84）（见下表18）。

表18 中国亚集TOC时的临床疗效(RECLAIM3研究，TOC时CE分析集)

       a 差异=临床治愈率差异（CAZ-AVI +甲硝唑治疗组减去美罗培南治疗组）。

       b 采用非分层Miettinen和Nurminen方法计算差异的置信区间（CI）。

医院获得性肺炎和呼吸机相关性肺炎

全球REPROVE研究：

       在1项 III 期双盲对照研究中（REPROVE），共808例医院内获得性肺炎成人患者（35%为 VAP）随机分组并接受了治疗，研究将头孢他啶-阿维巴坦（2000 mg/500 mg）每8小时一次静脉给药120分钟与美罗培南1 g每8小时一次静脉给药30分钟进行了比较。治疗持续时间为7~14 天。临床改良意向性治疗（cMITT）人群包括符合最低疾病标准，至少接受一次研究治疗给药，以及正确获得的基线呼吸道或血液培养证实革兰阴性病原菌的患者，排除菌种预期对两种研究药物无反应的革兰阴性单一微生物感染患者（例如不动杆菌属或窄食单胞菌属）。cMITT 还包括基线时没有从呼吸道或血培养物中发现致病病原菌的患者。TOC 时的 CE 分析集是 cMITT 分析集中的临床可评价子集。

       主要疗效终点是cMITT和TOC时的CE 两个协同主要分析人群中，TOC访视时的临床治愈率，见表19。

表 19    TOC 时临床治愈率（REPROVE研究，cMITT和TOC 时CE分析集）

    ^a 差异 = 临床治愈率的差异（CAZ-AVI 治疗组减去美罗培南治疗组）。

    ^b 采用非分层 Miettinen 和 Nurminen 法计算了组间差异的置信区间（CI）。

       此外，头孢他啶/阿维巴坦和美罗培南治疗组的第28天全因死亡率（cMITT人群）分别是 8.4%（30/356）和 7.3%（27/370）。

       表 20 和 21针对需氧型革兰阴性菌，按病原菌总结了mMITT人群在TOC 时的临床治愈率和微生物学有效率。

表 20  按常见（两组总频数 ≥10）基线革兰阴性菌分析 TOC 时临床治愈率（REPROVE研究，mMITT分析集） 

表 21  按常见（两组总频数 ≥10）基线革兰阴性菌分析 TOC 时按病原菌分析的微生物学有效率（REPROVE研究， mMITT分析集）

REPROVE研究中国数据

      表22 和表23 分别总结了中国亚集TOC访视时CE人群和cMITT人群的临床治愈率。本研究没有为中国子集设计正式的统计显著性比较，对于cMITT和CE分析集，尽管中国子集中观察到的差异略微更大，结果与全球结果一致, 置信区间（CI）大部分重叠。

表 22 TOC 时临床疗效（REPROVE研究，CE 分析集）-中国

^a 差异=临床治愈率的差异（CAZ-AVI 治疗组减去美罗培南治疗组）。

^b 采用非分层Miettinen 和 Nurminen法计算组间差异的置信区间（CI）。

表 23  TOC 时临床疗效（REPROVE研究， cMITT 分析集）-中国

^a 差异 = 临床治愈率的差异（CAZ-AVI 治疗组减去美罗培南治疗组）。

^b 使用非分层 Miettinen 和 Nurminen 法计算了组间差异的置信区间（CI）。

儿童人群

       已在两项II期单盲、随机、比较性临床研究中评估了头孢他啶阿维巴坦在3月龄至18岁以下儿童患者中的用药情况，一项针对cIAI患者，另一项针对cUTI患者。≥3 月龄至 ＜1岁的患者必须足月出生（定义为胎龄 ≥37 周）。在 cIAI 试验中接受头孢他啶阿维巴坦治疗的患者还接受了甲硝唑（根据当地说明书给药；建议剂量：每 8 小时 10 mg/kg，20-30 分钟静脉输注给药）。两项试验中的疗效终点均是描述性终点。

       cIAI：

       共计83例cIAI儿童患者接受随机分组（3:1），随后接受头孢他啶阿维巴坦 + 甲硝唑（n=61）（剂量见表 2）或美罗培南（n=22）20 mg/kg 每8小时一次静脉给药治疗。在静脉给药治疗至少72小时后，根据研究方案中的定义，出现临床改善的患者可选择转换为口服治疗。抗生素治疗的总持续时间（静脉+口服）为7-15 天。在研究药物末次给药后8-15天进行TOC评估（静脉或口服）。

       大多数患者（87%）出现阑尾穿孔或阑尾周围脓肿（头孢他啶-阿维巴坦+甲硝唑组为52/61，85.2%；美罗培南组为20/22，90.9%）。CE人群包括确诊cIAI 并接受最短持续时间的研究药物静脉给药治疗的患者，排除了临床疗效不确定和/或发生影响疗效评估的重要方案违背的患者。微生物学意向性治疗 (micro-ITT) 人群包括69例至少有1种基线腹腔内病原体的患者（头孢他啶-阿维巴坦+甲硝唑组50例，美罗培南组19例）。TOC时的临床有利反应率见表24。

表 24  TOC 时临床有利反应率

有利临床结果（计数以n表示）定义为临床治愈、持续临床治愈或临床改善，使得无需进一步抗菌治疗。

CE = 临床可评估。

ITT = 意向性治疗；ITT分析集包括随机分配治疗的所有患者。

ME = 微生物学可评价分析；ME分析集包括符合以下条件的随机化患者：确诊cIAI、接受最短持续时间的研究药物治疗、具有除“不确定”以外的微生物学反应、没有可影响疗效评估的方案偏离以及具有通常对两种研究药物敏感的 IAI 细菌病原体。

^a 表2中的CAZ-AVI 剂量+甲硝唑10 mg/kg IV，每8小时一次。

^b b 20 mg/kg IV，每8小时一次。

       基线时分离出的主要病原体为大肠埃希菌（55/69，79.7%）和铜绿假单胞菌（23/69， 33.3%）。表25 按基线病原体列出了micro-ITT人群中TOC时的临床有利反应率。

表 25  按基线病原体分析的TOC时临床有利反应率，儿童cIAI（micro-ITT 人群）

^a 表 2 中的 CAZ-AVI 剂量 + 甲硝唑 10 mg/kg IV，每 8 小时一次。

^b b 20 mg/kg IV，每8小时一次。

       cUTI：

       共计95例儿童cUTI患者接受随机分组（3:1），随后接受头孢他啶-阿维巴坦 (n = 67)（剂量见表 2）或头孢吡肟 (n = 28)（根据当地处方信息给药，最大剂量2 g）。在静脉给药治疗至少72小时后，根据研究方案中的定义，出现临床改善的患者可选择转换为口服治疗。抗生素治疗的总持续时间（静脉+口服）为7-14天。在研究药物末次给药后8-15天进行TOC评估（静脉或口服）。

       大多数患者（83.2%）出现急性肾盂肾炎（头孢他啶-阿维巴坦组为55/67，82.1%，头孢吡肟组为24/28，85.7%）。micro-ITT人群包括77例随机化患者（头孢他啶-阿维巴坦组54例，头孢吡肟组 23 例），这些患者在基线时至少有1种已知可引起 cUTI 的革兰氏阴性典型病原体，尿液中无革兰氏阳性病原体。表26列出了micro-ITT人群在TOC时的临床、微生物学以及复合临床和微生物学有效率。

表 26   临床和微生物学有效率，儿科cUTI 试验，micro-ITT人群

^a 头孢他啶-阿维巴坦剂量与表 2中cIAI病人一致。

^b b 根据当地处方信息给药，最大剂量 2 g

       药理作用

       1）作用机制

       头孢他啶与青霉素结合蛋白（PBPs）结合后可抑制细菌细胞壁肽聚糖合成，导致细菌细胞裂解和死亡。阿维巴坦是一种非β-内酰胺类β-内酰胺酶抑制剂，与酶形成不易水解的共价加合物后起作用。阿维巴坦可抑制Ambler A类和C类β-内酰胺酶和某些D类β-内酰胺酶，包括超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）、KPC 和 OXA-48 碳青霉烯酶，以及AmpC酶。阿维巴坦不会抑制B类酶（金属β-内酰胺酶），并且不能抑制多种D类酶。

       2）耐药性

       可能影响头孢他啶/阿维巴坦的细菌耐药机制包括突变性或获得性青霉素结合蛋白、外膜通透性降低、主动外排降低以及β-内酰胺酶对阿维巴坦的抑制作用耐受而导致头孢他啶水解。

       交叉耐药性

       未见本品与其他类别抗菌药物的交叉耐药性。某些对其他头孢菌素类药物（包括头孢他啶）和碳青霉烯类药物耐药的分离株可能对本品敏感。

       3）与其它抗菌药物的相互作用

       体外联合用药研究显示头孢他啶/阿维巴坦与甲硝唑、妥布霉素、左氧氟沙星、万古霉素、利奈唑胺、多黏菌素和替加环素无协同或拮抗作用。

       4）抗菌谱

       在体外和临床感染中，本品已被证实对下列细菌的大多数分离株有抗菌活性：

       复杂性腹腔内感染

       需氧菌

       革兰阴性菌

• 大肠埃希菌
• 阴沟肠杆菌
• 肺炎克雷伯菌
• 产酸克雷伯菌
• 肺炎克雷伯菌
• 奇异变形杆菌
• 铜绿假单胞菌
• 弗氏柠檬酸杆菌复合体

      复杂性尿路感染，包括肾盂肾炎

       需氧菌

       革兰阴性菌

• 弗氏柠檬酸杆菌复合体
• 大肠埃希菌
• 铜绿假单胞菌
• 阴沟肠杆菌
• 奇异变形杆菌
• 肺炎克雷伯菌

       医院获得性肺炎，包括呼吸机相关性肺炎

       需氧菌

       革兰阴性菌

• 阴沟肠杆菌
• 大肠埃希菌
• 流感嗜血杆菌
• 肺炎克雷伯菌
• 奇异变形杆菌
• 铜绿假单胞菌
• 粘质沙雷菌

       已有体外试验数据显示本品对下列细菌的90%以上相似属或微生物组分离株体外最小抑菌浓度（MIC）为≤8 μg/mL，但其临床意义不明，尚未在具有充分且良好对照的临床试验中证实本品治疗此类细菌所致临床感染的疗效。

       革兰阴性菌

• 克氏柠檬酸杆菌
• 产气肠杆菌
• 摩氏摩根菌
• 雷氏普罗威登斯菌
• 斯氏普罗威登斯菌
• 普通变形杆菌

       5）药代动力学/药效关系

       研究表明头孢他啶对特定病原菌的抗菌活性与头孢他啶/阿维巴坦的PK-PD参数%fT >MIC（即游离药物浓度保持高于最低抑菌浓度的时间占给药间期百分比）的相关性最高。对于阿维巴坦，相关的PK-PD指数是%fT >CT（即游离药物浓度保持高于阈浓度的时间占给药间期百分比）。

       6) 药敏试验方法

       适用时，临床微生物学实验室应提供当地医院和诊所所用抗菌药物体外药敏试验结果的定期累积报告，其中应描述医院和社区获得性病原体的药敏概况。这些报告应有助于医生选择用于治疗的抗菌药物。

       稀释法

       通常采用定量方法测定抗菌药物的MIC值。MIC值可用于估计细菌对于抗菌药物的敏感性。应采用标准化试验方法（肉汤或琼脂）确定MIC值。头孢他啶联合固定浓度4 μg/mL阿维巴坦给药的MIC值应通过系列稀释确定。MIC值应该根据表28中的标准进行判读。

       扩散法

       也可采用测量抑菌圈直径的定量法重复估算细菌对抗菌药物的敏感性。通过抑菌圈直径可估算细菌对抗菌药物的敏感性。采用标准化方法测定抑菌圈直径。此程序使用含有30 μg头孢他啶和20 μg阿维巴坦的纸片测定细菌对本品的敏感性。纸片法判读标准见表28。

表28　头孢他啶/阿维巴坦敏感性判读标准

       报告结果为“敏感（S）”时，表示如果抗菌药物在感染部位达到通常浓度时，可能会抑制病原体的生长。报告结果为“耐药（R）”时，表示即使抗菌药物在感染部位达到通常浓度，也可能无法抑制病原体生长，应选择其他疗法。

       质量控制

       标准化药敏试验程序需要采用实验室质控措施，以监测并确保本试验所用材料和试剂的准确度和精密度及试验执行人员的操作方法正确。标准的本品粉末应能得出表29 列出的MIC值范围。使用30 μg头孢他啶/20 μg阿维巴坦纸片扩散法应能达到表29 所列的标准。

表29　药敏试验的可接受质控范围

a     联合固定浓度4 mg/L阿维巴坦给药的头孢他啶MIC。

b     应检测肺炎克雷伯菌ATCC 700603对头孢他啶/阿维巴坦和头孢他啶单药的敏感性，确定联合给药中的阿维巴坦活性，确保该菌株中未丢失编码β-内酰胺酶的质粒。可接受的头孢他啶单药范围>16 mg/L。

       毒理研究

       遗传毒性：

       在多项体外和体内试验中分别评估了头孢他啶和阿维巴坦的致突变性。头孢他啶在Ames试验、小鼠微核试验中结果均为阴性。阿维巴坦在Ames试验、程序外DNA合成试验、染色体畸变试验、大鼠微核试验中结果均为阴性。

       生殖毒性：

       头孢他啶

        小鼠和大鼠给药剂量高达人用剂量40倍的生殖研究中，未见头孢他啶对胎仔的毒性。

        阿维巴坦

        大鼠给予阿维巴坦1000 mg/kg/天（按体表面积计算约为人临床推荐使用剂量20倍），结果未见影响大鼠生育力。雌性大鼠在交配前两周静脉给予阿维巴坦500mg/kg及更高剂量，结果可见剂量依赖性的早期妊娠影响，如着床前和着床后丢失轻度增加以及产仔数量下降。

        阿维巴坦在大鼠或兔未见致畸作用。大鼠受孕6~17天静脉给予阿维巴坦0、250、500和1000 mg/kg/天，结果显示剂量高达1000 mg/kg/天（以AUC计相当于人用剂量的9倍左右）时未见胚胎-胎仔毒性。在大鼠围产期毒性研究中，静脉输注阿维巴坦高达825 mg/kg/天（以AUC计为人体暴露量的11倍）对仔鼠的生长和存活率未见影响。在雌性离乳仔鼠中观察到肾盂和输尿管扩张发生率呈剂量相关性升高，但与肾实质或肾功能病理性改变无关，且肾盂扩张持续至雌性离乳仔鼠成为成年大鼠后。

        兔妊娠第6~19天静脉给予阿维巴坦0、100、300和1000 mg/kg/天，结果显示100 mg/kg/天剂量（以AUC计为人体暴露量的2倍）对胚胎-胎仔发育未见影响。更高剂量可导致着床后丢失增加、平均胎仔体重降低多骨骨化延迟以及其他异常。

       避光，密闭，不超过30℃保存。

       本品采用20mL I型玻璃瓶、卤化丁基橡胶塞和铝盖包装。

       1瓶/盒、10瓶/盒。
 

       24个月。

       进口药品注册标准JX20180249

       H20190038

       名    称：Pfizer Ireland Pharmaceuticals

       注册地址：Operations Support Group, Ringaskiddy, County Cork, Ireland
 

       企业名称：ACS Dobfar S.p.A.

       生产地址：Via A. Fleming, 2, 37135 Verona, Italy 

       名    称：辉瑞投资有限公司

       注册地址：上海市南京西路1168号中信泰富广场36层

       邮政编码：200041

       电话号码：400 910 0055

       网    址：www.pfizer.com.cn

2019年05月21日

2020年08月17日；2021年06月02日；2022年09月29日；2023年02月24日