目前，内分泌治疗（抗雌激素治疗）联合细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6 抑制剂是激素受体阳性（HR+）晚期乳腺癌的一线治疗方案。然而在雌激素受体（ER）依赖性或非 ER 依赖性机制介导下，内分泌治疗常发生肿瘤耐药情况[1]。在学术界多方努力下，一系列新型疗法逐步问世，其中涉及蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）类药物、新型CDK抑制剂以及抗体药物偶联物（ADC）等多种类别[1]，这些新疗法的问世为 HR+晚期乳腺癌的精准治疗提供更多选择。本文聚焦 HR+晚期乳腺癌，总结相关上市药物的临床应用情况，以及在研药物的研发情况，以期为临床医生提供参考。
一. HR+晚期乳腺癌的内分泌治疗
内分泌治疗是早期、晚期 HR+乳腺癌的基础治疗手段。从机制方面来看，表达ER的乳腺肿瘤细胞依赖雌激素上调ER以调节基因的表达，进而促进肿瘤细胞生长和存活，而抗雌激素疗法可通过消耗循环雌激素和/或直接靶向 ER，抑制相关信号传导和乳腺肿瘤的增殖[1]。
1. 当前已在临床应用于晚期 HR+乳腺癌的标准内分泌治疗相关药物
当前，内分泌治疗已获批的常用药物包括芳香化酶抑制剂（AI）、选择性雌激素受体调节剂（SERM）和选择性雌激素受体降解剂（SERD）。AI 类（来曲唑、阿那曲唑等）通过抑制雄激素向雌激素转化以抑制雌激素水平并减弱ER信号传导。SERM 类（他莫西芬）可抑制 ER 转录活性进而抑制肿瘤生长。而SERD 类药物可结合并抑制ER，防止核易位并促进ER的泛素介导降解，进而抑制 ER 信号传导。其中氟维司群是首个获批并被广泛应用的 SERD 类药物，通常具有良好的安全性和耐受性[1]。
对转移性乳腺癌而言，长期内分泌治疗可能导致肿瘤耐药，其中常见原因为 ESR1（编码 ER 本身的基因）突变。尽管部分研究显示此类患者通常仍可在氟维司群治疗中获益，但治疗选择方面仍可进一步优化。SERD 类药物 Elacestrant 已获得 FDA 批准，为晚期 ER+乳腺癌治疗提供了新的选择[1]。
* 定义为 HER2免疫组织化学评分为 1+ 或 2+ 且原位杂交阴性，即缺乏ERBB2（编码HER2的基因）扩增
2. 晚期 HR+乳腺癌内分泌治疗相关在研药物
当前，多种治疗晚期ER+乳腺癌的研究正在进行中， PROTAC 类药物是重要研究方向之一[1]。PROTAC 类药物的作用机制在于：运用靶向蛋白降解技术，通过相应靶点结合靶蛋白与泛素连接酶 E3，形成靶蛋白-PROTAC-连接酶构型的异双功能分子[2]。Vepdegestrant 属于 PROTAC 类药物，可通过上述机制促进 ER 得蛋白酶体降解[1]。
2023 年 ESMO 上发布的一项 1/2 期，多中心，开放标签，首次人体试验结果。研究纳入患者 83例，旨在评估 vepdegestrant 对经治 ER+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者的临床疗效。结果显示总体临床获益率（CBR）为 36.1%（95%CI：25.9-47.4）。研究中61例患者可测量基线期疾病情况，7例已确认部分缓解，客观缓解率（ORR）为 11.5%（95%CI：4.7-22.2）[3]。
此外，vepdegestrant 与 CDK4/6 抑制剂联用可发挥更强的抗肿瘤增殖作用[1]。在 2023 年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上发布了一项 1b 期临床研究结果，该研究纳入患者 46 例，旨在评估vepdegestrant+CDK4/6 抑制剂治疗 ER+/HER2-晚期乳腺癌患者的疗效和安全性。研究结果显示：经 ARV 471+CDK4/6 抑制剂治疗后患者的中位无进展生存期为 11.1 月（8.2 月~未达到统计学终点）。CBR 为 63.0%（95%CI：47.5-76.8），其中可评估缓解患者（n=31）ORR 为41.9%（95%CI：24.5-60.9）[4]。
除 PROTAC 类药物外，尚有其它 HR+ 晚期乳腺癌相关的内分泌治疗药物在研，如 SERD 类（Camizestrant、Imlunestrant、Giredestrant 等）、SERM 类（Lasofoxifene 等）[1]。
二. HR+晚期乳腺癌的联合治疗方案
1. 当前已在临床应用于晚期HR+乳腺癌的联合治疗方案相关药物
CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗作为转移性HR+乳腺癌的一线治疗方案，CDK4/6 抑制剂可通过抑制相关通路，诱导肿瘤细胞周期停滞，从而抑制肿瘤细胞失控增殖[5]，且在联合内分泌治疗时能发挥协同作用，因此可与抗雌激素治疗联用治疗 ER+/HER-晚期乳腺癌。除一线治疗外，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂依维莫司联合芳香化酶抑制剂也可用于晚期乳腺癌患者的治疗。而对存在胚系BRCA1/2（与遗传性乳腺癌有关的基因）突变的患者，DNA 修复酶（PARP）抑制剂可作为联合治疗的可选药物[1]。
近年来，学术界应用基因组生物标志物技术发现更多乳腺肿瘤治疗的新靶点，进而推动更多新药问世。ER+/HER-转移性乳腺癌患者中40%存在 PIK3CA（编码磷脂酰肌醇4,5-二磷酸3-激酶催化亚基α的基因）突变。在此类患者的相关研究中，磷脂酰肌醇3-激酶α（PI3Kα）选择性抑制剂Alpelisib被证实在联合内分泌治疗时可显著改善患者生存指标。此外，也有患者可表现为 AKT（编码丝氨酸/苏氨酸激酶的基因）相关通路异常或 PTEN（编码磷酸酯酶与张力蛋白同源物的基因）缺失。相关研究显示：此类患者应用内分泌治疗联合 Capivasertib 有助于改善预后[1]。
2. 晚期 HR+乳腺癌的联合治疗方案相关在研药物
除 CDK4/6 抑制剂外，尚有其它多种可用于联合治疗的 CDK 抑制剂在研，主要涉及 CDK2 和 CDK4 两个靶点 [1]。
1）CDK2 抑制剂 Tagtociclib：既往一项I期试验评估了该药物在 CDK4/6 抑制剂治疗后疾病进展的晚期 ER+乳腺癌患者中的疗效。研究部分结果显示，Tagtociclib 具有单药抗肿瘤增殖活性，且在18.8%的患者中观察到部分缓解[1]。
2）CDK2 抑制剂 BLU-222：临床前研究已证实 BLU-222+瑞波西利方案治疗 CDK4/6 抑制剂耐药乳腺癌的抗肿瘤活性。VELA 剂量递增试验部分数据也显示，对经标准治疗后疾病进展的晚期乳腺癌患者， BLU-222 单药治疗具有临床疗效和安全性[1]。
3）CDK2 抑制剂 INX-315：基础研究显示，该药物可抑制细胞周期蛋白 E1 扩增，并在 CDK4/6 抑制剂耐药的小鼠乳腺癌模型中抑制肿瘤生长，对该药物的后续临床试验正在进行中[1]。
4）CDK4 抑制剂：一项 I/II 期研究评估了该药物在 HR+/HER-晚期乳腺癌患者（层接受包括内分泌治疗和 CDK4/6 抑制剂在内的≥2种方案）中的疗效。研究初步分析显示，经 CDK4 抑制剂+内分泌治疗后，样本中疾病指标可测量患者的 CBR 为60.6%，ORR 为32%。在上述结果支持下，后续另开展了一项 III 期试验，目前尚在进行中[1]。
5）CDK2/4 抑制剂 RGT-419B：研究显示该药物在治疗 CCNE1 扩增乳腺肿瘤和 ER+异种移植物肿瘤中的抗肿瘤增殖活性优于阿贝西利。RGT-419B 的首个I期人体临床试验（纳入应用 CDK4/6 抑制剂后疾病进展的乳腺癌患者）结果也证实其单药治疗的抗肿瘤活性[1]。
除 CDK 类药物外，晚期 HR+乳腺癌的联合治疗相关在研研究也涉及新型内分泌治疗药物（如 Camizestrant、Imlunestrant、Giredestrant等），研究中这些药物通常与 CDK4/6 抑制剂联用。另外，PI3Kα 选择性抑制剂 Inavolisib 也有联合治疗的相关研究正在进行中[1]。
三. HR+晚期乳腺癌的 ADC 治疗方案
ADC是一种构型独特的新型药物种类，包含偶联的单克隆抗体结构与细胞毒性药物载荷，通过特异性识别肿瘤细胞表面特定表达的抗原并递送有效载荷，以介导抗肿瘤活性[1]。
1. 当前已在临床应用于晚期 HR+乳腺癌的 ADC 类药物
德曲妥珠单抗（T–DXd）是一种靶向 HER2 的 ADC 类药物，其不仅可用于治疗 HER2+乳腺癌，也可用于 HER2 表达低水平（HER2- low）*的晚期乳腺癌治疗。在 III 期试验 DESTINY-Breast04 中，对接受化疗后肿瘤无法切除或转移性 HER2-low 乳腺癌患者，应用 T–DXd 治疗相比化疗显著改善了患者的生存指标。此后其它III期临床试验结果也表明，对晚期 HR+/ HER2-low（或 HER2 超低水平）且内分泌治疗不敏感的乳腺癌患者而言，在选用标准化疗方案前应用 T-DXd 治疗是有益的[1]。
Sacituzumab govitecan 是一种靶向人滋养细胞表面抗原 2（TROP2）的 ADC 类药物，其在乳腺癌等几种实体瘤的临床前模型中显示出抗肿瘤活性，但其更适用于转移性三阴性乳腺癌患者。相关 III 期研究（ASCENT）显示 Sacituzumab govitecan 有助于改善此类患者的生存指标[1]。
2. 晚期 HR+乳腺癌治疗相关 ADC 类在研药物
Datopotamab deruxtecan（Dato–DXd）属靶向 TROP2 的 ADC 类药物，在表达 TROP2 的临床前模型中显示出抗肿瘤活性。相关I期研究正在评估应用 Dato-DXd 对既往接受过多种治疗后转移性 ER+/HER2− 乳腺癌患者的疗效，初步数据显示 CBR 为 41%。后续III期试验的部分结果显示，对曾接受内分泌治疗和一线/二线化疗后疾病进展的转移性 HR+/HER2-乳腺癌患者，Dato-DXd 治疗相比化疗而言显著改善患者的部分生存指标。此外，尚有其它靶向 TROP2 的 ADC 类药物（如Sacituzumab tirumotecan）的相关研究正在进行中[1]。
Patritumab deruxtecan 也属在研的 ADC 类药物。该药将抗 HER3 单克隆抗体（Patritumab）与 deruxtucan 相结合，可抑制野生型和突变型 ERBB3（编码HER3）乳腺肿瘤的生长。在一项探索性单臂 II 期研究中，纳入既往接受过内分泌治疗、CDK4/6 抑制剂治疗和化疗（引发肿瘤转移）的 HR+/HER- 晚期乳腺癌患者（无论 HER3 表达情况）共 56 例，结果显示经Patritumab deruxtecan治疗后18例患者达到部分缓解，30 例患者病情稳定[1]。
四. HR+晚期乳腺癌治疗中的其它临床争议点及尚未明确的关键问题
目前，尽管学术界在转移性 HR+乳腺癌的治疗手段相关研究方面已取得显著进展（见图1），但仍存在一些临床争议点和亟待解决的问题[1]。
*HER2低水平：定义为 HER2免疫组织化学评分为 1+ 或 2+ 且原位杂交阴性；**HER2阴性：定义为HER2免疫组织化学评分为0且原位杂交阴性
ER：雌激素受体；HER2：人表皮生长因子受体2；ESR1：也称雌激素受体α基因，编码雌激素受体α；PIK3CA：编码磷脂酰肌醇4,5-二磷酸3-激酶催化亚基α的基因；AKT1：编码丝氨酸/苏氨酸激酶1的基因；PTEN：编码磷酸酯酶与张力蛋白同源物的基因；BRCA1/2：与遗传性乳腺癌有关的基因；MSI-H：微卫星高度不稳定； dMMR：错配修复缺陷；NTRK：编码神经营养酪氨酸受体激酶的基因；RET：原癌基因，位于第10号染色体长臂，编码一种具有酪氨酸激酶活性的单次跨膜糖蛋白受体；CDK4/6：细胞周期蛋白依赖性激酶4/6
图1 与不同特征转移性ER+乳腺癌患者匹配的二线及以上治疗方案
在多项转移性乳腺癌新疗法同时期获批的大环境下，“哪种疗法是此类患者的最佳二线治疗方法”这一问题尚未解决。在当前环境下，许多在研关键III期临床试验都在集中研究抗雌激素类新药（如 Elacestrant）的单药疗法。对此，学术界的争议点在于——此类单药方案是否具有持续的临床效力？或者联合新型 CDK 抑制剂及靶向药物治疗是否可能具有更持久的临床获益[1]？
此外，随着各类新药获 FDA 批准并广泛投入临床应用，也衍生出一系列药物应用顺序相关问题如——是否可以按序应用靶向同一信号通路组分的多种药物？具体包括：PI3K 抑制剂耐药者（尤其对于存在获得性AKT突变或PTEN缺失的患者）是否仍能从 AKT 抑制剂中获益？ADC 在早期治疗（尤其在对 CDK4/6 抑制剂不敏感的肿瘤中）发挥何种作用？这些药物是否应转为到二线甚至一线治疗[1]？
总结
目前，内分泌治疗+CDK4/6 抑制剂是 HR+晚期乳腺癌的一线治疗方案，但长期内分泌治疗产生的肿瘤耐药情况不容忽视。随着一系列新型疗法的问世，HR+晚期乳腺癌治疗再添多项新选择。在内分泌治疗方面，PROTAC 类药物 ARV-471 通过靶向诱导ER降解机制发挥抗肿瘤作用，可用于针对常见的 ESR1 突变所致肿瘤耐药。在联合治疗方面，无论临床或在研环境，CDK 抑制剂均占据重要地位。其中在研的 CDK2/CDK4 抑制剂可能具有很高的临床应用价值。其它如 ADC 类等新型药物相关研究也取得一定成果。然而，随着各类新药陆续投入临床，也衍生出一些新的争议。目前来看，学术界在“HR+晚期乳腺癌患者二线最优疗法”以及“同一信号通路组分的多种药物的应用顺序”问题上尚无明确定论，需要进一步研究探索。
参考文献
[1] Lloyd MR, Jhaveri K, Kalinsky K, et al. Precision therapeutics and emerging strategies for HR-positive metastatic breast cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2024 Oct;21(10):743-761.
[2] Tsai JM, Nowak RP, Ebert BL, et al. Targeted protein degradation: from mechanisms to clinic. Nat Rev Mol Cell Biol. 2024 Apr 29.
[3] Hamilton E P, Han H S, Schott A F, et al. Vepdegestrant, a PROteolysis TArgeting Chimera (PROTAC) Estrogen Receptor Degrader, in Estrogen Receptor+/Human Epidermal Growth Factor Receptor 2- Advanced Breast Cancer: Update of Dose Escalation Results From a Phase 1/2 Trial. ESMO, 2023, Poster 390P.
[4] Hamilton E P, Jeselsohn R, Hurvitz S A. Vepdegestrant, a PROteolysis TArgeting Chimera (PROTAC) Estrogen Receptor Degrader, Plus Palbociclib in Estrogen Receptor–Positive/Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Negative Advanced Breast Cancer: Phase 1b Cohort. SABCS, 2023, PS15-03.
[5] 惠雪,于百莹,李洪滨等.CDK4/6抑制剂耐药机制的研究进展[J].现代肿瘤医学,2022,30(17):3225-3230.
文档编号：PP-UNP-CHN-1059 有效期至：2027-1-17
