突破旧识——雌激素与乳腺癌风险的多维新解
长期以来，雌激素被认为与乳腺癌风险增加有关。早在 1896 年，卵巢激素就被推测与乳腺癌相关，之后动物研究也将雌激素与乳腺肿瘤发展联系起来。20 世纪 60 年代末，雌激素用于缓解更年期症状开始广泛流行，但 1975-1980 年因雌激素单一制剂增加子宫内膜癌风险的报道，其使用有所减少。随后加入孕激素以降低子宫内膜癌风险，激素替代疗法（HRT）的使用在 80-90 年代继续上升，不过 2002-2004 年妇女健康倡议（WHI）试验报告使HRT使用又急剧下降，主要因担忧其增加乳腺癌风险，尽管后续研究有不同结论，HRT 使用仍具争议。因此，雌激素与乳腺癌风险的关联仍是一个关注点。
本文旨在综合评估雌激素与乳腺癌的关联，重点归纳随机临床试验、前瞻性队列研究、大样本量荟萃分析及临床前机制研究结果，提出了激素在乳腺癌发生发展风险中作用的新视角。
一. 内源性激素产生
1. 月经周期中的激素水平变化
雌二醇（E2）是卵巢分泌的主要雌激素，雌酮（E1）水平在月经周期中波动较大，雌三醇（E3）则在整个月经周期中维持在较低且稳定的水平。月经期黄体酮（主要孕激素）水平在LH激增前较低，并在黄体期迅速上升。
2. 妊娠期间的激素变化
妊娠初期 6-8周，黄体酮由卵巢黄体产生，在黄体生成素（LH）激增前，黄体酮（主要孕激素）水平较低，在妊娠的前三个月波动并逐渐增加。此外，妊娠期间 E2 水平显著升高。E3 成为胎盘分泌的主要雌激素，E1 水平也随妊娠进展逐渐升高。
3. 绝经后的激素水平
绝经后女性继续产生低水平的雌激素和黄体酮。绝经后雌激素主要包括 E1和E2，而 E3 水平保持低水平，约为 6 pg/ml。绝经后，这些雌激素主要由肾上腺和卵巢产生的雄激素（如雄烯二酮和睾酮）通过外周转化而来。
4. 肥胖与激素水平的关系
女性绝经后肥胖与雌激素水平升高和乳腺癌风险增加有关。然而，在绝经前女性中，肥胖反而与较低的黄体酮水平和乳腺癌风险降低有关。目前尚不清楚绝经后肥胖女性的黄体酮水平是否像雌激素水平一样升高。由于黄体酮检测的灵敏度有限，测量绝经后女性黄体酮的准确浓度一直具有挑战性。
二. 雌激素与乳腺癌——复杂的关联
1. 雌激素与乳腺癌的联系
多项证据表明雌激素与乳腺癌之间存在密切联系，通过以下手段均可降低雌激素受体（ER）阳性乳腺癌患者的复发或进展风险：
a) 选择性 ER 调节剂（如他莫昔芬）通过抑制雌激素信号发挥作用；
b) 氟维司群通过降解 ER 来干预；
c) 芳香化酶抑制剂通过阻断雌激素的生物合成发挥作用；
d) 抗雌激素药物通过阻断 ER 信号传导，也被证明能够降低乳腺癌的发生风险。
此外，血液中雌激素水平过高与乳腺癌风险增加相关。服用含雌激素的激素替代疗法（HRT）的绝经后女性，以及接受雌激素治疗的小鼠和灵长类动物，其乳腺上皮细胞增殖显著增加，这一现象表明雌激素是乳腺癌的致癌因素之一。因此，现有证据普遍支持雌激素在乳腺癌的发生、复发以及肿瘤生长/进展方面具有广泛的致癌和促癌作用。
2. 进一步的研究揭示雌激素与乳腺癌之间复杂且有时“违反直觉”的关系
a) 高剂量的雌激素（如己烯雌酚[DES]和E2），曾被用于治疗ER阳性晚期乳腺癌，随后他莫昔芬作为 ER 拮抗剂在 1977 年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗雌激素驱动的乳腺癌。在治疗绝经后转移性乳腺癌方面，DES 的疗效与他莫昔芬相当甚至更高（缓解率分别为 41%和 33%），但他莫昔芬的耐受性更好。
b) 高剂量的孕激素（如甲羟孕酮[MPA]和醋酸甲地孕酮）在绝经后 ER 阳性转移性乳腺癌患者中显示出与他莫昔芬相似的缓解率（分别为 28%和 31%），这可能部分归因于其对糖皮质激素受体和雄激素受体的部分激动作用。
c) 流行病学研究一致表明，内源性雌激素及其代谢物与绝经后女性乳腺癌风险增加密切相关。内源性雌激素（如 E2 和 E1）通过羟基化和偶联反应生成多种代谢产物，这些代谢物与乳腺癌风险之间的因果关系仍需进一步确认。
三. 绝经前女性使用激素避孕药的乳腺癌风险
1. 激素避孕药与乳腺癌风险
激素避孕药与年轻女性（≤50岁）乳腺癌风险的轻微增加有关。丹麦一项全国性研究表明，当前和近期使用者的乳腺癌风险比非使用者高出 20%（相对风险[RR]=1.20；95% CI：1.14-1.26；P=0.002）。但年轻女性使用激素避孕药后患乳腺癌的绝对风险仍较低。
2. 孕激素与乳腺癌风险
研究表明，口服避孕药中的孕激素可能是乳腺癌风险增加的主要原因。瑞典一项涉及 150 万例 15-34 岁女性的研究显示，使用单孕激素的避孕方法（事件率比[IRR]=1.32；95% CI：1.20-1.45）与乳腺癌风险显著增加相关，而复合激素避孕药（IRR=1.03；95% CI：0.91-1.16）则未观察到这种增加趋势。
3. 激素避孕的其他影响
使用复方口服避孕药可显著降低卵巢癌和子宫内膜癌的风险（降低30-50%）。因此综合考虑避孕的有效性、安全性以及显著降低卵巢癌和子宫内膜癌的风险，激素避孕药引起的乳腺癌风险相对较小，似乎不会显著增加绝经前女性的死亡率。
四. 绝经后女性使用含雌激素的HRT与乳腺癌风险
HRT 包含的雌激素（如结合型马雌激素[CEE]，0.625毫克/天）和孕激素（如MPA，2.5毫克/天）剂量远高于激素避孕药具中的剂量。添加孕激素的目的是降低女性子宫内膜增生的风险，因此，仅含雌激素 HRT 通常用于已进行子宫切除术的女性。
初步的观察性研究表明，与从未使用过 HRT 的绝经后女性相比，仅含雌激素 HRT 与乳腺癌风险增加（6-37%）相关，而使用雌激素加孕激素的 HRT 则与更高的乳腺癌风险增加（17-131%）相关。
与这些观察性研究相反，包括女性健康倡议（WHI）试验在内的多项安慰剂对照随机临床试验（RCT）表明，使用仅含雌激素 HRT 对绝经后女性的乳腺癌风险几乎没有影响或影响很小。值得注意的是，WHI 试验的长期随访（超过20年）显示，对于已进行子宫切除的绝经后女性，使用仅含雌激素 HRT 显著且持久地降低乳腺癌风险 22%（范围：21-69%）（风险比[HR]=0.78；95% CI，0.65-0.93；P=0.005），并且乳腺癌死亡率降低40%（HR=0.60；95% CI，0.37-0.97；P=0.04）。而雌激素加孕激素 HRT 使乳腺癌风险增加 28%（范围：22-36%）（HR=1.28；95% CI，1.13-1.45；P<0.001）。
观察性研究与 RCT 之间关于使用仅含雌激素HRT的乳腺癌风险的不一致性，可能源于观察性研究中暴露组和对照组之间基线乳腺癌风险的差异。总的来说，这些发现支持孕激素在 HRT 中对乳腺癌风险增加的致病作用，而雌激素的影响相对较小。
五. 内源性雌激素和孕激素对HRT相关乳腺癌风险的影响
既往研究中显示卵巢切除术对乳腺癌风险的影响包括：
a) 双侧卵巢切除术（BO）已被证实能够降低乳腺癌的发生风险；
b) 手术或化学方式剥夺卵巢激素与乳腺癌的风险、复发率及死亡率的降低相关；
c) BRCA1/2 基因突变携带者通过风险降低性卵巢切除术可显著降低乳腺癌风险和死亡率达 40-50%
这些结果表明，内源性卵巢激素在乳腺癌风险中起着因果作用。但总的来说，在缺乏卵巢激素的情况下使用仅含雌激素 HRT 不会增加乳腺癌的风险，而雌激素加孕激素的 HRT 增加了乳腺癌风险，这表明内源性孕激素是乳腺癌的致癌激素驱动因素。
六. 卵巢刺激导致的雌激素水平升高不会增加乳腺癌风险
尽管体外受精（IVF）或辅助生殖技术（ART）周期较短，但这些生育治疗由于显著增加内源性雌激素的产生，引发了对乳腺癌风险潜在增加的担忧。然而近期荟萃分析和大型队列研究未发现卵巢刺激和激素生育治疗显著增加乳腺癌风险，甚至有研究显示多次 IVF 或生育治疗周期与乳腺癌风险降低相关，卵巢刺激还与年轻乳腺癌患者（寻求卵母细胞/胚胎冷冻保存）复发和死亡率降低以及乳腺癌幸存者接受 ART 时复发风险降低相关，尽管机制不明，但总体证据表明卵巢刺激诱导的高水平雌激素似乎并未对乳腺癌风险或复发产生不利影响。
七. 生殖因素与乳腺癌风险
1. 妊娠相关因素的影响
内源性激素的致癌作用通过与乳腺癌风险相关的生殖因素（如怀孕、哺乳、初潮和绝经）得以体现。初产年龄早可降低乳腺癌风险，30-35 岁后首次足月妊娠则增加风险，妊娠对乳腺癌风险的保护作用可能主要与首次妊娠年龄早有关，其机制复杂，可能与妊娠相关激素变化、乳腺细胞改变等有关，多数研究表明妊娠不影响乳腺癌幸存者复发或死亡风险，甚至可能降低复发风险。
2. 初潮、绝经及哺乳的影响
初潮早、绝经晚与乳腺癌风险增加相关，因增加了月经激素暴露；哺乳可降低乳腺癌风险，因抑制月经周期和排卵减少激素暴露，支持月经激素在乳腺癌中的致癌作用。
八. 孕激素在乳腺癌中的致癌作用
1. 孕激素对乳腺上皮细胞增殖的影响
在成年小鼠和人类中，雌激素对乳腺上皮增殖影响小，但可诱导孕激素受体（PR）表达，而孕激素在雌激素存在下强烈刺激乳腺上皮增殖，正常乳腺上皮细胞在黄体期增殖显著增加，且孕激素水平与乳腺上皮细胞增殖呈正相关，表明孕激素是驱动成年乳腺/乳腺上皮增殖的主要激素因素。
2. 临床研究中的证据
临床研究中，HRT 和激素避孕药中的孕激素与乳腺癌风险增加相关，如护士健康研究显示绝经后使用仅含孕激素 HRT 的女性乳腺癌风险显著升高（RR=2.24，95% CI：1.26-3.98），近期研究表明绝经后血孕激素水平高的女性乳腺癌风险增加（HR=1.24，95% CI：1.07-1.43，P=0.004），抗孕激素预防小鼠乳腺肿瘤和卵巢癌的作用也支持内源性孕激素和孕激素类药物的致癌作用。
3. 不同孕激素制剂的风险差异
生物同质性孕激素（如微粒化孕激素）与乳腺癌风险的关联可能低于合成孕激素，微粒化孕激素与雌激素 HRT 联合使用 5 年内未显著增加风险，但长期使用（>5年）风险有所升高，不过低于雌激素加孕激素 HRT。此外，MPA 在乳腺上皮细胞中的增殖活性高于天然孕激素。
九. 抗雌激素预防和治疗作用的机制
1. 抗雌激素药物在预防试验中的效果
他莫昔芬和芳香化酶抑制剂等抗雌激素药物在大型随机预防试验中可降低 ER 阳性乳腺癌风险达 30-50%，但他莫昔芬对从未使用仅含雌激素 HRT 的女性乳腺癌风险无降低作用，而在使用仅含雌激素 HRT 的女性中风险降低明显（RR=0.43，95% CI：0.2-0.95）。
2. 他莫昔芬的双重作用机制与风险降低的关联
他莫昔芬在乳腺组织和乳腺癌中有抗雌激素和雌激素样双重特性，在无雌激素时呈部分雌激素活性，有雌激素时为抗雌激素，可降低雌激素诱导的 PR 表达，内分泌治疗对 ER 阳性/PR 阳性乳腺癌肿瘤更有效，他莫昔芬耐药与 ER阳性/PR 阳性乳腺癌肿瘤 PR 表达丢失相关，提示抗雌激素药物的风险降低和治疗作用可能通过抑制孕激素信号介导。
十. 乳腺癌复发和进展的激素因素
1. 抗雌激素药物治疗与雌激素致癌作用的传统认知
抗雌激素药物治疗乳腺癌的效果使雌激素被认为是 ER 阳性乳腺癌发展、生长和进展的主要激素驱动因素，这一概念源于 19 世纪末发现卵巢切除术可使绝经前转移性乳腺癌患者肿瘤消退。
2. 新数据对传统认知的挑战
进一步数据显示卵巢切除术对 ER 阳性和 ER 阴性转移性乳腺癌均有治疗效果，且在 BRCA1/2 基因突变携带者非转移性 ER 阳性或 ER 阴性乳腺癌中，卵巢切除术与乳腺癌死亡率显著降低相关，ER 阴性乳腺癌中保护作用更明显，提示卵巢切除术降低乳腺癌复发可能是由于卵巢孕激素剥夺，同时雌激素剥夺也起作用，而卵巢切除术治疗转移性乳腺癌中肿瘤消退不完全可能是由于非激素原因导致肿瘤进展或存在 ER 阴性肿瘤。
十一. 乳腺癌幸存者的 HRT
近期对 RCT、前瞻性和回顾性研究的综合分析结果显示，HRT 并未增加乳腺癌幸存者复发（RR=0.85; 95% CI, 0.54-1.33）和死亡率（RR=0.91; 95% CI, 0.38-2.19），但研究间存在分歧。虽然 HRT 通常不推荐用于乳腺癌幸存者，但总体证据提示雌激素治疗联合最小化孕激素使用可能是需要 HRT 的乳腺癌幸存者的安全选择。
总结
长期以来，雌激素被普遍认为会增加乳腺癌的风险。近年来大量临床和基础研究表明，孕激素（无论是合成还是内源性）可能是乳腺癌风险增加的主要驱动因素。孕激素在乳腺癌的发生和复发中起着关键作用，而雌激素则可能通过增强孕激素信号传导，间接增加乳腺癌的风险。
HRT 为绝经后妇女提供了多种健康益处，包括缓解更年期症状、改善情绪、控制体重以及预防骨质疏松性骨折。然而，HRT 的使用也伴随着一定的风险，在决定是否使用 HRT 时，必须仔细评估其潜在的风险和获益。
总体而言，现有证据表明雌激素治疗结合少量孕激素的使用，可能为需要HRT的女性提供整体健康益处。在选择 HRT 方案时，个体化的风险评估和定期监测至关重要，以确保治疗的安全性和有效性。
参考文献
- Kim J, Munster PN. Estrogens and breast cancer [J]. Ann Oncol. 2025 Feb;36(2):134-148.
