【泌语前沿】PC&RCC 5月文献速递

简要介绍

前列腺癌

1.  J Clin Oncol：转移性去势抵抗性前列腺癌患者的系统治疗：ASCO指南更新

2. Lancet Oncol：挽救性转移灶定向治疗与选择性淋巴结放疗用于寡转移性前列腺癌淋巴结复发（PEACE V–STORM）：一项2期、开放标签、随机对照试验

3. Cancer Discov：前列腺癌异质性的生殖系与体细胞起源

4. JAMA Oncol：前列腺癌手术过度治疗的趋势分析

5. Eur Urol：前列腺特异性膜抗原正电子发射断层扫描前列腺癌分子成像标准化评估更新的前列腺癌风险组（PPP2）：一项国际多中心注册研究的结果

肾癌

6. Cancer Discov：三级淋巴结构和耗竭组织驻留T细胞的存在决定肾细胞癌对PD-1阻断的临床反应

7. Eur Urol：立体定向体部放疗单用或联合免疫治疗在肾癌中的应用：一项系统综述

8. Ann Oncol：开放手术与机器人辅助肾部分切除术治疗中/高危复杂性肾肿瘤：随机对照开放标签多中心试验（OpeRa）的最终结果

9. Lancet Oncol：贝组替凡用于治疗希佩尔－林道综合征病相关肾细胞癌及其他肿瘤（LITESPARK-004）：单臂II期研究50个月随访结果

10. Eur Urol：希佩尔－林道综合征病相关透明细胞肾细胞癌的纵向评估
 

1.转移性去势抵抗性前列腺癌患者的系统治疗：ASCO指南更新

发表期刊：J Clin Oncol

目的：为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者提供基于循证医学的治疗建议。

方法：一个包括患者代表的专家小组完成了对证据的系统回顾并制定了推荐意见。

结果：根据既往接受的治疗，雄激素受体通路抑制剂（ARPI：恩杂鲁胺、阿比特龙+泼尼松）、聚（ADP核糖）聚合酶抑制剂（PARPi）、化疗药物（多西他赛、卡巴他赛）、放射性药物（镭 223、¹⁷⁷Lu - 前列腺特异性膜抗原 [PSMA]-617）和 sipuleucel-T 均已证实对 mCRPC 患者有总生存（OS）获益。对于未接受过 ARPI 治疗且携带 BRCA1/2 突变的患者，PARPi 与 ARPI 联合（他拉唑帕利+恩杂鲁胺，奥拉帕利和/或尼拉帕利+阿比特龙）显示出临床获益。对于已接受过 ARPI 治疗或 ARPI 序贯多西他赛治疗的 BRCA1/2 突变患者，奥拉帕利显示 OS 获益。在微卫星不稳定性高/错配修复缺陷的特定患者中，帕博利珠单抗显示出临床疗效。

推荐意见：去势敏感性前列腺癌的既往系统治疗将决定 mCRPC 的后续治疗选择。建议 mCRPC 患者无限期继续去势治疗。推荐早期进行体细胞基因检测和姑息治疗。合并骨转移的 mCRPC 患者应接受骨保护剂治疗。对于未接受过 ARPI 治疗的 BRCA1/2 突变患者，小组推荐 ARPI 联合 PARPi 治疗。对于已接受过 ARPI 治疗的患者，推荐多西他赛化疗。对于已接受 ARPI 和多西他赛化疗的患者，推荐 177Lu-PSMA-617 或卡巴他赛化疗。对于已接受 ARPI 治疗的 BRCA1/2 突变患者，推荐 PARPi 单药治疗。镭 223 推荐用于有症状的单纯骨转移患者。目前缺乏 mCRPC 治疗方案的最佳序贯证据。

2.挽救性转移灶定向治疗与选择性淋巴结放疗用于寡转移性前列腺癌淋巴结复发（PEACE V–STORM）：一项2期、开放标签、随机对照试验

发表期刊：Lancet Oncol

背景：对于正电子发射断层显像-计算机断层摄影术（PET-CT）检测到的前列腺癌盆腔淋巴结寡复发性转移，存在多种局部区域治疗手段。本研究旨在评估盆腔选择性淋巴结放疗（ENRT）是否优于转移灶定向治疗（MDT）。

方法：PEACEV–STORM 是一项在澳大利亚、比利时、意大利、挪威、西班牙和瑞士21家医院开展的 II 期开放标签随机对照试验。符合条件的参与者为 18 岁及以上、WHO 体能状态评分 0–1、组织学确诊为前列腺腺癌初诊、根治性局部治疗后经 PET 检测到盆腔淋巴结寡复发性转移（最多 5 个淋巴结）的患者。患者按 1:1 随机分配至 MDT 组或 ENRT 组。随机化通过在线最小化法完成（随机化因子 0.80），并按正电子发射断层显像（PET）示踪剂类型（胆碱 vs 前列腺特异性膜抗原）和 MDT 类型（挽救性淋巴结清扫 vs 立体定向体部放疗或同步推量放疗）进行分层。参与者和研究人员对治疗分配未设盲。MDT 组患者接受挽救性淋巴结清扫或立体定向体部放疗（30Gy，每两日 3 次分割），并联合 6 个月去势治疗。ENRT 组患者接受盆腔 45Gy/25 次分割放疗，同步推量至 PET 阳性淋巴结 65Gy 或挽救性淋巴结清扫，并联合 6 个月去势治疗。主要终点为无转移生存期，定义为从随机化到 PET 影像显示转移性复发（任何 M1期）或任何原因死亡的时间，按改良意向治疗原则分析。本研究在 ClinicalTrials.gov（NCT03569241）和瑞士国家临床试验注册中心（SNCTP000002947）注册，目前处于活跃状态，不再招募患者。

结果：2018 年 6 月 11 日至 2021 年 4 月 30 日期间，198 例患者接受筛查，其中 196 例被随机分配至 MDT 组（n=99）或 ENRT 组（n=97），190 例可评估（MDT 组 97 例，ENRT 组 93 例）。所有患者均为男性。未收集种族和民族数据。中位随访时间为 50 个月（IQR42–58）。MDT 组和 ENRT 组的 4 年无转移生存率（见图 1）分别为63%（80%CI:56–69）和76%（69–81）（HR=0.62[80%CI:0.44–0.86]；p=0.063）。最常见的 3 级不良事件为尿失禁（MDT 组 6 例[6%] vs ENRT 组 9 例[10%]）和腹泻（MDT 组 1 例[1%] vs ENRT 组 2 例[2%]）。未发生治疗相关死亡。

解读：据我们所知，这是首项针对 PET 检测到的异时性淋巴结复发、比较两种局部治疗手段（MDT 和 ENRT）联合 6 个月去势治疗的随机试验。本试验显示 ENRT 可改善无转移生存期，提示 ENRT 可能成为潜在的标准治疗手段，有待III期试验确认这些结果。

图1.MDT组和ENRT组4年无转移生存期
 

3.前列腺癌异质性的生殖系与体细胞起源

发表期刊：Cancer Discov

新诊断的前列腺癌在突变组成和致死性上存在显著差异。目前最准确的致死性临床预测因子是肿瘤组织学结构，以肿瘤分级量化。为探究前列腺癌异质性的进化起源，我们分析了 666 例前列腺癌全基因组。我们鉴定出 223 个复发性突变驱动区域，其中大部分影响下游突变过程和基因表达。我们发现并验证了种系变异可使肿瘤易发生特定体细胞驱动突变：这些变异解释了疾病表现的异质性和种族差异。高级别肿瘤携带低级别肿瘤的驱动因子子集，包括 BRCA2 和 MYC 突变频率增加。与分级相关的驱动突变发生于肿瘤进化早期，其较早出现强烈预测癌症复发和转移。我们的数据表明，高级别和低级别前列腺肿瘤均起源于共同的癌前病变区域，受种系基因组背景和随机突变时机的影响。

意义：本研究利用迄今为止最大的前列腺癌队列，发现了 223 个复发性突变驱动区域。研究揭示了种系 SNP、体细胞驱动因子与肿瘤侵袭性之间的关联，为种系因素和体细胞突变时机如何塑造前列腺肿瘤进化提供了重要见解。

4.前列腺癌手术过度治疗的趋势分析

发表期刊：JAMA Oncol

重要性：前列腺癌过度治疗是一个公共卫生问题，影响前列腺癌筛查工作的有效性。

目的：评估过去 20 年前列腺切除术后病理分级的趋势，以此作为过度治疗的替代指标。
设计、设置和参与者：这项回顾性队列研究分析了 2010 年 1 月 1 日至 2024 年 9 月 1 日期间接受前列腺切除术的患者最终病理报告中的前列腺癌分级，纳入两个平行队列：全国性癌症登记处监测、流行病学和最终结果（SEER）数据库，以及密歇根州泌尿外科手术改善协作组（MUSIC）全州临床登记处。同时评估了在此期间接受1级前列腺切除术（pGG1）患者中存在更高风险特征的比例。

暴露因素：主要关注的暴露因素为根治性前列腺切除术的年份。

主要结局和指标：主要结局为最终病理报告中病理 1 级（pGG1）前列腺切除术占所有前列腺切除术的比例。次要结局为 pGG1 前列腺切除术中存在更高风险术前特征的比例，评估为二分类变量，包括以下至少一项：活检核心阳性率超过 50%、前列腺特异性抗原（PSA）≥10ng/mL、活检分级 2 级。

结果：SEER 队列共 162,558 例男性患者（中位[IQR]年龄：63[57–67]岁），MUSIC队列 23,370 例（中位[IQR]年龄：64[59–69]岁）接受了前列腺切除术。SEER 队列中，最终病理报告为 pGG1 的根治性前列腺切除术比例从 2010 年的 32.4%（18,071例中5,852例）降至 2020 年的 7.8%（12,500 例中 978 例）；MUSIC 队列从 2012 年的 20.7%（401 例中 83例）降至 2024 年的 2.7%（1,192 例中 32 例）。在 SEER 和 MUSIC 队列中，控制年龄和种族后，更近的前列腺切除术年份与 pGG1 前列腺切除术的可能性降低相关（SEER：每 5 年优势比[OR]0.41；95%CI:0.40–0.42；P<.001；MUSIC：每 5 年 OR  0.39；95%CI:0.36–0.43；P<.001）。在 pGG1 前列腺切除术的亚组分析中，更近的手术年份与存在更高风险术前特征相关，包括活检核心阳性率超过 50%、PSA≥10ng/mL 和先前活检分级 2 级（SEER：每 5 年 OR 1.60；95%CI:1.54–1.67；P<.001；MUSIC：每 5 年 OR  1.60；95%CI:1.34–1.90；P<.001）。

结论和相关性：这项队列研究发现，自 2010 年以来，pGG1 前列腺切除术的频率显著下降，且少数实施的手术更可能具有更高风险特征。pGG1 前列腺切除术比例的降低可能反映了诊断路径的改善、对低风险病例主动监测方案的遵循，以及州和国家层面为尽量减少对临床无意义前列腺癌患者进行不必要手术干预所做的持续努力。

5.前列腺特异性膜抗原正电子发射断层扫描前列腺癌分子成像标准化评估更新的前列腺癌风险组（PPP2）：一项国际多中心注册研究的结果

发表期刊：Eur Urol

背景与目的：我们基于前列腺癌分子成像标准化评估（PROMISE；PPP1）建立了包含前列腺特异性膜抗原（PSMA）正电子发射断层扫描（PET）参数的预后列线图。本文通过一项大型国际多中心注册研究，开发了更新的PPP2风险评分。

方法：研究纳入了 2013 年至 2022 年间，在欧洲、美国和澳大利亚 20 家医院接受 PSMA-PET 检查的 6128 例前列腺癌患者。研究中心按 2:1 比例分为开发队列（4044 例患者）和验证队列（2084 例患者）。我们基于 Cox 回归模型和最小绝对收缩与选择算子惩罚法，针对总生存期（开发队列）构建了 PPP2 版列线图。通过 Harrell's C 指数和校准图评估列线图性能，并在验证队列中通过受试者工作特征曲线与美国国家综合癌症网络（NCCN）风险评分进行头对头比较。

关键发现与局限性：预测因子包括远处转移（盆腔外淋巴结转移[M1a]、骨转移[M1b]和内脏转移[M1c]）、PSMA 表达评分和总病灶数（可视化PPP2）或总肿瘤体积（定量PPP2）。验证队列中，C 指数（95%置信区间）分别为 0.80（0.78-0.82；可视化）和 0.80（0.79-0.82；定量）。两种 PPP2 列线图的准确性均优于 NCCN 风险评分（n=1034，曲线下面积0.84 vs. 0.76；p<0.001）。研究局限性为回顾性设计。

结论与临床意义：通过国际多中心研究改进的 PPP 列线图可准确预测前列腺癌患者 3 年和 5 年总生存概率。PPP2 的准确性优于 NCCN 风险评分。已开发免费软件工具（promise-pet.org）用于 PROMISE 和 PPP2 评估。
 

6.三级淋巴结构和耗竭组织驻留T细胞的存在决定肾细胞癌对PD-1阻断的临床反应

发表期刊：Cancer Discov

靶向 PD-1 通路的免疫检查点抑制剂已改变晚期肾细胞癌（RCC）的治疗，但治疗反应的机制仍不明确。本研究对纳入 PD-1 单抗一线治疗II期临床试验（NCT03117309）的 102 例 RCC 患者的生物样本进行转录组分析，探讨抗 PD-1 单药治疗反应的决定因素。通过批量分析，我们发现应答患者中三级淋巴结构（TLS）相关基因富集。利用单细胞转录组学和外部队列验证，我们鉴定出一群组织驻留（ZNF683+ SLAMF7+）耗竭 CD8+ T 细胞，其在临床预后差的患者中富集。综合分析发现，高 TLS 和低组织驻留耗竭 CD8+ T 细胞的肿瘤对纳武利尤单抗治疗有更好的临床结局（见图 2 和图 3）。总之，这些分析加深了对肿瘤微环境如何驱动免疫检查点抑制剂耐药的理解，并提出了合理克服抗 PD-1 单药治疗耐药的潜在治疗靶点。

意义：我们描述了一种模式，即高 TLS 和低组织驻留耗竭 CD8+ T 细胞的组合是 RCC 对 PD-1 阻断产生最佳反应的必要条件。该分析确定了晚期 RCC 对 PD-1 阻断反应的关键决定因素，并为未来通过合理的联合治疗策略进行免疫调节提供了途径。

图2.高低比例ZNF683+ SLAMF7+耗竭CD8+ T细胞组的无进展生存期

图3.高低三级淋巴结构组无转移生存期

7.立体定向体部放疗单用或联合免疫治疗在肾癌中的应用：一项系统综述

发表期刊：Eur Urol

背景与目的：尽管肾细胞癌（RCC）素有“放疗抵抗”的名声，但对大分割立体定向消融体部放疗（SABR）敏感。由于 SABR 还可触发免疫调节效应，SABR 联合免疫治疗可能改善 RCC 患者预后。本系统综述将讨论所有关于SABR单用或联合免疫治疗的前瞻性研究。
方法：根据系统综述和 Meta 分析的首选报告项目，于 2025 年 1 月在 PubMed 和Cochrane数据库中进行系统检索，纳入 38 项研究。

关键发现与局限性：在初治阶段，15 项前瞻性研究证明 SABR 具有良好的耐受性和良好的局部控制，是高危或不能手术的患者行（部分）肾切除术的有价值的替代方法。目前尚无前瞻性研究报道 SABR 联合免疫治疗在非转移性患者中的应用。在寡转移阶段，两项 II 期试验探讨了 SABR 替代系统治疗的效果，结果令人鼓舞，多数患者 1 年时无需系统治疗。在转移阶段，多项 I/II 期试验研究了 SABR 联合免疫治疗，最有前景的方案似乎是对多个（最好是所有）病灶进行 SABR。缩瘤性 SABR 和对寡进展病灶行 SABR 联合免疫治疗是未来有吸引力的策略。

结论与临床意义：当肾部分切除术不可行时，SABR 是局限性 RCC 的有效替代方案。在转移性阶段，多项早期试验已对 SABR 单用及联合免疫治疗进行了研究，需进一步开展大型随机试验。

8.开放手术与机器人辅助肾部分切除术治疗中/高危复杂性肾肿瘤：随机对照开放标签多中心试验（OpeRa）的最终结果

发表期刊：Ann Oncol

背景：前瞻性随机开放标签多中心 OpeRa 试验（NCT03849820）旨在确定机器人辅助肾部分切除术（RAPN）在降低中/高危复杂性肾肿瘤治疗后术后 30 天并发症方面是否优于开放肾部分切除术（OPN）。

患者与方法：纳入标准为年龄≥18岁、适合 OPN 或 RAPN 治疗的肾肿瘤、RENAL 评分≥7、估计肾小球滤过率≥50 ml/min/1.73 m² 的患者。2019 年 3月 15 日至 2021 年 11 月 23 日期间，德国 12 家医院的患者按 1:1 随机分配至 RAPN 或 OPN 组。主要终点为改良意向治疗人群中的术后 30 天并发症发生率（Clavien-Dindo分级I-V级）。研究计划招募 606 例患者，以检测 RAPN 相比 OPN 在主要终点上≥10%的降低。

结果：共 240 例患者随机分配至 RAPN（n=123）或 OPN（n=117）。因招募缓慢提前终止研究。随机化后部分患者退出，最终 117 例接受 RAPN，90 例接受 OPN。主要终点可评估者分别为 112 例和 89 例。两组 30 天并发症发生率无差异：RAPN 组41/112（37%） vs. OPN 组41/89（46%）（单侧P=0.088）。-9.5%的差异（95% CI:-23.1%至4.2%）在数值上倾向RAPN。术后30天内最常见的高级别并发症（CD III-IV级）为尿漏[RAPN 4/112（4%） vs. OPN 2/89（2%）]和术后出血[2/117（2%） vs. 1/89（1%）]。与 OPN 相比，RAPN 患者手术时间和肾热缺血时间更长，但住院时间更短，术后 30 天内恢复更好、阿片类药物使用更少、疼痛更轻、生活质量更佳。

结论：在这项效力不足的试验中，RAPN 与 OPN 的术后 30 天并发症发生率无统计学显著差异。整体中/高危复杂性肿瘤队列中高级别并发症较少。尽管疼痛管理强度较低，接受 RAPN 的患者在术后 30 天内报告疼痛更轻、生活质量更好。

9.贝组替凡用于治疗希佩尔－林道综合征病相关肾细胞癌及其他肿瘤（LITESPARK-004）：单臂II期研究50个月随访结果

发表期刊：Lancet Oncol

背景：基于 LITESPARK-004 研究先前发表的初步结果，缺氧诱导因子-2α 抑制剂贝组替凡已被批准用于治疗希佩尔－林道综合征（VHL）病相关肾细胞癌、中枢神经系统血管母细胞瘤和胰腺神经内分泌肿瘤。本文呈现中位随访近 50 个月后的更新结果。

方法：本单臂 II 期研究在丹麦、法国、英国和美国的 11 家中心招募患者。符合条件的成年患者（≥18岁）需诊断为 VHL病（基于种系VHL突变）、至少有一个可测量的肾细胞癌病灶、无需要立即手术的≥3 cm肿瘤、无转移性疾病、未接受过系统抗癌治疗、东部肿瘤协作组体能状态评分 0或1，接受口服贝组替凡 120 mg每日一次治疗。主要终点为独立审查委员会根据实体瘤疗效评价标准 1.1 版评估的 VHL 病相关肾细胞癌患者的客观缓解率，纳入所有接受至少一剂贝组替凡的患者。本研究仍在进行中，不再招募患者，已在ClinicalTrials.gov注册（NCT03401788）。

结果：2018 年 5 月 31 日至 2019 年 3 月 29 日期间，共招募 61 例患者；截至 2023 年 4 月 3 日，36 例（59%）仍在接受治疗。所有入组患者的中位年龄为 41.0岁（IQR 29.0-51.0）；61 例中 32 例（52%）为男性，29 例（48%）为女性；多数为白人（n=55；90%）。中位研究随访时间为 49.9 个月（IQR 48.9-52.2）。如图 4，61 例肾细胞癌患者中，41 例（67%；95% CI: 54-79）获得客观缓解，其中 7 例（11%）完全缓解，34 例（56%）部分缓解。11 例（18%）患者发生 13 例 3 级治疗相关不良事件（贫血：7 例[11%]；疲劳：3 例[5%]；尿路感染：1 例[2%]；缺氧：1 例[2%]；水疱：1 例[2%]）。无患者发生 4 级或 5 级治疗相关不良事件。4 例（7%）患者发生严重治疗相关不良事件（贫血、尿路感染、颅内出血、缺氧各 1 例）。

结论：更新结果支持将贝组替凡作为 VHL 病相关肾细胞癌的系统治疗药物

图4.每例受试者的治疗时间和最佳总体疗效

10.希佩尔－林道综合征病相关透明细胞肾细胞癌的纵向评估

发表期刊：Eur Urol

背景与目的：了解希佩尔－林道综合征（VHL）病相关肾细胞癌（RCC）的自然病史，对制定最佳临床管理方案和解释类似人群的试验结果及终点至关重要。我们旨在描述 VHL-RCC 患者的疾病自然进展。

方法：本自然病史研究纳入 2004 年至 2020 年在美国国家癌症研究所接受评估和管理的 244 例 VHL 患者，均伴有≥10 mm肾肿瘤。我们分析了影像学结局、肾脏手术、转移、手术后遗症（包括慢性肾病[CKD]）和死亡率。影像学结局根据实体瘤疗效评价标准 v1.1 进行评估。主要分析为描述性分析。

关键发现与局限性：在 178 例至少有三次连续肿瘤评估且随访长达 5 年的患者中，自发肿瘤退缩（≥30%缩小）率为 1.8%（95% CI:0.4-5.2%）。在存在竞争风险的情况下，5 年无疾病进展的概率为 37%（95% CI: 30-44%）。随访期间，244 例患者中 186 例接受过至少一次肾脏手术，108 例接受过两次或多次手术。12 例患者报告发生 RCC 转移。接受手术的患者中，41 %术后发生 CKD。潜在局限性包括选择偏倚和结局分类错误。

结论与临床意义：我们的研究表明，即使在密切监测的多学科临床环境中，RCC 仍是 VHL 患者的主要负担，疾病进展、手术和转移发生率高，并将 CKD 确定为 VHL 的一个未被充分认识的方面。这些发现可为 RCC 新疗法的抗肿瘤活性评估提供背景参考。