前列腺癌基因检测的应用与进展

一. 前言

    随着第二代测序（NGS）技术在前列腺癌诊疗中愈加广泛的应用，更多患者能够从精准治疗中获益。在此背景下，如何在利用NGS技术精准定位可获益前列腺癌患者的同时避免过度检测；如何在遗传咨询中针对基因突变进行解读并提供后续的诊疗建议，从而为中国前列腺癌患者制定个体化的治疗方案，已成为临床医师面临的重要问题[1]。本文将对前列腺癌适宜基因检测的对象、检测的主要内容及NGS检测的样本类型进行梳理，并结合近年来基因检测相关疗法的新进展展开盘点，以期为临床诊疗决策提供参考。

二. 适宜基因检测的对象

    评估是否适宜进行基因检测需要结合前列腺癌患者的家族史、临床及病理学特征。不同病情和治疗阶段的前列腺癌患者的基因突变特征各异，基于前列腺癌临床实践及药物研发现状，推荐基于“提供遗传咨询”和“制定治疗决策”为目的的NGS基因突变检测（表1）^[1,2]。

表1. 适宜进行基因检测的前列腺癌患者^[2]

2.1. 以“提供遗传咨询”为目的的NGS基因突变检测

    对于初诊未进行风险评估、极低风险至中风险的前列腺癌患者，其家族史的获得及遗传咨询是检测前的必要步骤：对于具有明确相关家族史、已知家族成员携带胚系致病基因突变的上述风险级别患者，推荐进行DNA损伤修复相关基因的胚系变异检测；对于家族史不详的上述风险级别患者，需要结合临床特征进行遗传咨询后综合判断是否有必要进行相关检测^[2]。
    对于高风险、极高风险、局部进展及转移性前列腺癌患者，推荐进行DNA修复基因的胚系变异检测；对于具有前列腺导管内癌（IDC-P）和前列腺导管腺癌（DAP）病理学特征的前列腺癌患者，不论是否存在明确的肿瘤家族史均推荐进行胚系基因检测 ^[1]。

2.2. 以“制定治疗决策”为目的的NGS基因突变检测

    对于所有转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，推荐进行至少包含HRR基因胚系及体系变异的检测，并可以考虑行微卫星不稳定性（MSI）和DNA错配修复缺陷（dMMR）检测；如肿瘤组织检测已发现与肿瘤发病风险相关基因突变而缺乏胚系变异验证的前列腺癌患者，建议遗传咨询后再考虑是否进行检测^[1]。

2.3. 进行基因检测的前列腺癌患者家族史考虑范围

    进行基因检测的前列腺癌患者，其家族史需要考虑：① 是否有兄弟、父亲或其他家族成员在60岁前诊断为前列腺癌或因前列腺癌死亡；② 是否在同系家属中具有3名及以上包括胆管癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、肾癌、黑色素瘤、小肠癌及尿路上皮癌的患者，特别是其确诊年龄≤50岁；③ 患者个人是否有男性乳腺癌或胰腺癌病史；④ 是否已知家族携带相关胚系致病基因突变 ^[1]。

三. 基因检测内容

3.1. HRR基因

    同源重组修复（HRR）基因突变与前列腺癌患病风险相关：携带BRCA1/2及其他HRR基因（ATM、PALB2、CHEK2）胚系突变的男性罹患前列腺癌的风险显著提高。BRCA2胚系突变携带者罹患前列腺癌的相对危险度（RR）为2.5~4.6，55岁以前患病的RR为8~23；BRCA1胚系突变携带者65岁以前发生前列腺癌的RR为1.8~3.8；ATM胚系突变携带者发生转移性前列腺癌的RR为6.3 ^[3]。
    HRR基因突变与前列腺癌预后相关：存在HRR基因胚系突变的前列腺癌患者病情进展快，预后差。前列腺癌特异性死亡患者中BRCA1/2和ATM胚系突变的发生率显著高于局限期前列腺癌患者（6.07% vs 1.44%，P=0.001），BRCA1/2和ATM胚系突变是前列腺癌不良预后的独立预测因素（HR=2.13，95%CI：1.24~3.66，P=0.004）。另一项前瞻性队列研究发现，相较于野生型患者，ATM/BRCA1/BRCA2/PALB2基因胚系突变前列腺癌患者的肿瘤特异性生存时间明显缩短（中位肿瘤特异性生存时间22.3个月 vs 33.2个月），BRCA2突变患者的中位肿瘤特异性生存时间仅为野生型患者的一半（17.4个月 vs 33.2个月）^[3]。  
    HRR基因突变与前列腺癌PARP抑制剂治疗疗效相关：近年来，越来越多的临床研究证实了PARP抑制剂在mCRPC患者治疗中的价值。PROfound、PROpel、TALAPRO-2及MAGNITUDE等多项3期临床研究均发现携带DDR基因（绝大多数为HRR基因）功能缺失性胚系或体细胞突变的mCRPC患者对PARP抑制剂敏感^[5-8]。

3.2. 其他HRR相关基因

    在转移性、高风险和中低风险前列腺癌患者中携带胚系DNA修复基因突变的比例为11.8%、6.0%和2.0%；除上述的BRCA1/2及ATM基因外，在转移性前列腺癌患者中还检出CHEK2、RAD51D、ATR、NBN、GEN1、MRE11A、BRIP1及FAM175A等DNA修复基因胚系变异。一项观察性研究，针对中国316例前列腺癌患者进行了18个DNA修复基因的胚系致病性突变测序，研究发现除BRCA1/2、ATM外，还检出2例GEN1（0.63%）、1例CHEK2（0.32%）及1例FANCA（0.32%）基因胚系致病变异，提示中国转移性前列腺癌患者胚系基因突变谱与国外人群存在差异[1,4]。导致DNA修复缺陷的相关基因的胚系变异和体细胞变异，均是铂类药物和PARP抑制剂的增敏性潜在生物标志物，但由于携带该基因突变前列腺癌患者比例较低且临床入组人数有限，因此上述基因及具体变异与铂类药物和PARP抑制剂疗效的相关性有待进一步临床验证^[1]。
    另外，约12.9%的东亚mCRPC患者和4.2%的非东亚mCRPC患者可能携带CDK12基因突变/缺失，CDK12缺失与基因组不稳定性及免疫原性相关，携带该分子特征的患者可能对PARP抑制剂及免疫检查点抑制剂敏感。一项大型Ⅲ期临床研究显示，在mCRPC的肿瘤组织中，BARD1、BRIP1、CDK12、CHEK1、CHEK2、FANCL、PALB2、RAD51B、RAD51C、RAD51D和RAD54L等HRR基因的突变比例总和约为12.3%，并且携带这些基因突变的患者对PARP抑制剂的治疗敏感^[1]。

3.3. 错配修复基因

    回顾性研究发现，错配修复基因突变型前列腺癌患者的临床和病理学特征更具侵袭性。国外研究报道，前列腺癌患者中dMMR及MSI-H患者比例为2%~5%。另有研究报道，约3%的前列腺癌患者携带MSH2（2%）、MLH1（1%）、MSH6（1%）及PMS2（＜1%）基因体细胞变异，携带上述基因突变的患者往往具有最高的总体基因突变数量。在中国316例前列腺癌患者中，携带MSH6、MSH2基因胚系致病变异的患者比例均为0.63%，未发现携带MLH1、PMS2基因胚系致病变异的患者^[1]。

3.4. 其他基因

    有研究报道，在家族性前列腺癌患者中发现HOXB13基因突变（主要为G84E）；但是基于中国前列腺癌遗传学联合会前列腺癌的研究数据，在671例受检者中仅有3例携带HOXB13基因突变，且突变为G135E而非高加索人中的G84E热点。HOXB13基因的检测并无明确的治疗指导作用，但对直系家属具有肿瘤风险评估价值。因此，《中国前列腺癌患者基因检测专家共识（2020年版）》建议综合受检者前列腺癌家族史考虑HOXB13基因突变的检测意义 ^[1]。
    除HRR基因及DNA错配修复通路相关基因外，研究发现前列腺癌患者中还会出现包括AR、TP53、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）信号转导通路（PTEN、PIK3CA、PIK3R1、AKT1、AKT3等）、WNT信号转导通路（APC、CTNNB1、RNF43等）、细胞周期通路（RB1、CCND1、CDKN2A/B、CDKN1B、CDK4等）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号转导通路（BRAF、HRAS、KRAS等）以及染色体重塑（KMT2A、KMT2C、KMT2D、KDM6A等）等基因突变。针对以上通路的靶向药物如AKT抑制剂，显示出在晚期前列腺癌的抗肿瘤活性，Ⅰb期研究显示能够降低25%的影像学进展或死亡风险。但目前临床应用证据仍比较有限，对上述基因突变检测的意义仍有待进一步确认，同时鼓励具有相关基因突变的前列腺癌患者积极参与药物临床研究^[1]。  
    近期多项研究发现，RB1基因突变或缺失对mCRPC患者具有重要的预后预测价值，在mCRPC中，RB1基因突变或缺失与更差的生存期及阿比特龙或恩杂鲁胺更短的治疗时间有关。另外，AR基因扩增/配体结构域变异及TP53基因突变也与前列腺癌阿比特龙及恩杂鲁胺敏感性降低相关。FOXA1是与AR受体通路相关的重要基因，FOXA1高表达与前列腺癌的不良预后相关。最近的一项对208例局限期前列腺癌患者的研究发现，41%的中国患者携带FOXA1突变，远高于既往西方发达国家患者的比例。并且中国患者FOXA1突变绝大部分为热点突变，可能通过调节AR通路促进前列腺癌的发生、发展^[1]。

四. NGS检测的样本类型

    根据检测目的，需区分胚系（来源于父母生殖细胞的变异，可通过生殖细胞继续遗传给子代）或体系（机体细胞后天产生的基因变异）变异检测。通常，使用受试者的血液（优先考虑）、唾液、口腔拭子等样本可进行胚系变异检测；而受试者肿瘤组织（如新鲜肿瘤组织、石蜡包埋组织切片等）或循环肿瘤DNA（ctDNA），则可进行胚系+体系变异检测。在肿瘤组织或ctDNA检测的基础上，必要时需要进行胚系基因变异验证（或同时进行胚系基因变异检测）。需要指出的是，由于前列腺癌中体系突变的存在（尤其是HRR基因），单纯的胚系突变检测不足以反映肿瘤实际的基因突变状态 ^[1]。

五. 基因检测的必要性

5.1. PARP抑制剂相关研究进展

    mCRPC是前列腺癌疾病发展的终末期，疾病异质性高，存在多种信号通路的突变。基于对DNA损伤修复通路（DDR）的认识，利用“合成致死”原理，多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂在HRR突变的mCRPC患者中显示出显著的抗肿瘤活性^[5]。

    5.1.1. 奥拉帕利

    PROfound是一项评估奥拉帕利单药（奥拉帕利组）对比新型内分泌治疗药物（对照组）治疗经新型内分泌治疗后出现疾病进展且携带≥1个与HRR直接或间接相关的基因突变的mCRPC患者的随机、对照、开放标签的3期临床研究。结果显示，与对照组相比，奥拉帕利显著延长携带BRCA1、BRCA2或ATM突变患者的影像学无进展生存期（rPFS）(7.4个月vs 3.6个月，HR=0.34，95%CI: 0.25~0.47；P<0.0001)和总生存期（OS）(19.1个月vs 14.7个月，HR=0.69，95%CI: 0.50~0.97；P=0.02) ^[5]。

    PROpel 是一项随机、双盲、3期研究，在不筛选HRR突变状态的mCRPC患者中，比较奥拉帕利联合阿比特龙（奥拉帕利组）与安慰剂联合阿比特龙（安慰剂组）一线治疗的疗效与安全性。结果显示，在全人群中，奥拉帕利组的中位rPFS显著长于安慰剂组（24.8个月 vs 16.6个月，HR=0.66，95%CI: 0.54-0.81；P<0.001）。关键次要终点结果显示，全人群中奥拉帕利组的OS也有获益趋势（42.1个月 vs 34.7个月，HR=0.81，95%CI: 0.67-1.00；P=0.054）^[6]。两项研究结果提示，针对前列腺癌患者的基因检测对于制定治疗方案极其重要。

    5.1.2. 他拉唑帕利

    TALAPRO-2是一项评估他拉唑帕利联合恩扎卢胺（他拉唑帕利组）对比安慰剂联合恩扎卢胺（安慰剂组）一线治疗接受持续雄激素剥夺治疗的无症状或轻度症状转移性 mCRPC患者的随机、双盲、3 期试验。HRR突变队列分析结果显示，他拉唑帕利组较安慰剂组显著延长HRR基因突变患者的经盲态独立中心评估的rPFS（30.7个月 vs 12.3个月，HR=0.468，95%CI: 0.359-0.612；P<0.0001）和OS（45.1个月 vs 31.1个月，HR=0.622，95%CI: 0.475-0.814；P=0005）。PARP抑制剂与雄激素受体抑制剂的联合用药为HRR基因突变的mCRPC患者提供了新的治疗选择，显著改善了患者预后^[7]。

    5.1.3. 尼拉帕利

    MAGNITUDE是一项评估尼拉帕利联合醋酸阿比特龙+泼尼松（尼拉帕利组）对比安慰剂组治疗有HRR突变或无HRR突变的mCRPC患者的随机、双盲3期研究。在总体HRR突变人群中，与安慰剂组相比，尼拉帕利组的rPFS显著延长（16.5个月 vs 13.7个月，HR=0.73，95% CI：0.56-0.96；P=0.022）。在BRCA1/2突变亚组中，尼拉帕利组的获益更显著，中位rPFS分别为16.6个月 vs 10.9个月（HR=0.53，95% CI：0.36-0.79；P=0.001）。MAGNITUDE研究提示，与标准治疗醋酸阿比特龙+泼尼松相比，尼拉帕利+醋酸阿比特龙+泼尼松联合治疗显著延长了携带HRR突变的mCRPC患者的rPFS^[8]。

5.2. 其他需要基因检测的相关疗法进展

    目前受到广泛关注的免疫检查点抑制剂如程序性死亡蛋白-1（PD-1）/程序性死亡蛋白配体-1 （PD-L1）抗体在未经筛选的前列腺癌患者中受益较为有限。既往研究认为，免疫检查点抑制剂在前列腺癌或mCRPC患者中疗效不佳。PD-1抗体帕博利珠单抗已于2017年5月获得美国FDA批准用于不可切除或转移性dMMR或MSI-H型实体瘤治疗。临床上，多项研究纳入的有限数量的dMMR/MSI-H型前列腺癌患者均显示对帕博利珠单抗有较高的敏感性^[2]。 2026.V4版《NCCN临床实践指南：前列腺癌》推荐对于局部进展或未经去势治疗的转移性前列腺癌患者，体细胞基因检测可考虑行肿瘤MSI-H或dMMR检测；对于转移性CRPC患者，建议行肿瘤MSI-H或dMMR检测。如确诊为MSI-H或dMMR型，mCRPC患者可在特定治疗阶段考虑帕博利珠单抗治疗，同时需要进行遗传咨询及考虑林奇综合征的相关基因检测，进一步的MMR基因胚系变异检测可以明确其遗传性改变规律^[1,9]。

总结 

    前列腺癌已进入精准管理时代，基因检测是大势所趋。对转移性患者而言基因检测更是势在必行，通过检测结果制定最佳治疗决策、提升对疾病进程和全程管理的前瞻性。HRR基因作为目前前列腺癌中研究证据最充分的一大类基因，临床价值确切，具备指征者尤其是转移性前列腺癌患者均应规范检测，以此指导PARP抑制剂的及时应用，使患者更大获益。
 

参考文献

1. 朱耀. 中国前列腺癌患者基因检测专家共识（2020年版） [J]. 中国癌症杂志， 2020， 30 （07）：551-560.
2. 2025 CSCO前列腺癌诊疗指南.
3. 中华医学会病理学分会,中华医学会泌尿外科学分会,国家病理质控中心. 前列腺癌同源重组修复基因检测及变异解读专家共识[J]. 中华病理学杂志,2022,51(10):941-949.
4. Wei Y, Wu J, Gu W, et al. Germline DNA Repair Gene Mutation Landscape in Chinese Prostate Cancer Patients[J].  Eur Urol. 2019 Sep;76(3):280-283.
5. 中国医师协会泌尿外科医师分会共识专家组. PARP抑制剂治疗前列腺癌不良事件预防及管理中国专家共识[J]. 临床泌尿外科杂志, 2022, 37(7)489-497.
6. Saad F, Clarke NW, Oya M, et al. Olaparib plus abiraterone versus placebo plus abiraterone in metastatic castration-resistant prostate cancer (PROpel): final prespecified overall survival results of a randomised, double-blind, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol. 2023 Oct;24(10):1094-1108.
7. Karim Fizazi, et al. Final overall survival (OS) with talazoparib (TALA) + enzalutamide (ENZA) as first-line (1L) treatment in patients (pts) with homologous recombination repair (HRR)-deficient metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) in the phase 3 TALAPRO-2 trial. 2025 ASCO GU. LBA141.
8. Chi KN, Rathkopf D, Smith MR, et al. Niraparib and Abiraterone Acetate for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer[J]. J Clin Oncol. 2023 Jun 20;41(18):3339-3351. 
9. NCCN临床实践指南：前列腺癌2026.V4.