约32%的乳腺癌患者在确诊时伴有合并症，而老年患者的合并症发生率更高（达42%）。由于临床试验采用严格的入组标准，常限制合并症患者参与，这导致研究结果难以覆盖真实世界患者群体，尤其对于转移性乳腺癌（mBC）患者。一项大型回顾性研究显示，约三分之一的mBC患者因合并症而被排除在临床试验之外。此外，部分合并症还可能增加乳腺癌患者的死亡风险。更重要的是，合并症会显著影响患者生活质量、生存率及治疗方案选择。
本综述由8位肿瘤内科专家组成的委员会确定了与转移性乳腺癌最相关的七种合并症：心血管、消化、内分泌/代谢、肾脏、老年、心理及疼痛相关。同时邀请合并症相关的8位专科医师加入专家委员会，共16例成立专家小组，旨在明确接受CDK4/6抑制剂治疗的激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体 2阴性（HER2-）mBC患者的临床相关合并症，分析这些合并症的治疗策略，并基于西班牙癌症患者临床管理专家的意见提出治疗建议。
一. mBC患者相关合并症的管理和CDK4/6 抑制剂的选择
mBC患者的药物治疗需采取以个体化治疗为核心的多学科协作模式。下文将针对各类合并症的管理策略进行阐述。
1. 心血管合并症
心血管疾病（CVD）指影响心脏或血管的所有疾病，是全球女性死亡的首要原因。其中，缺血性心脏病占全球总死亡人数的13%，是最主要的致死因素。而高血压是最常见的心血管合并症，其他心血管合并症还包括：充血性心力衰竭、心肌梗死、心律失常、缺血性心脏病和静脉血栓形成。
1.1 高血压
高血压通常定义为收缩压≥140 mmHg和/或舒张压≥90 mmHg。治疗方案通常包括生活方式干预（如饮食调整、运动锻炼、戒烟）及药物治疗。常用降压药物包括：血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂（CCB）和利尿剂等。通常药物选择需综合考虑基线血压水平、伴随健康状况、潜在风险因素及患者年龄等因素。
mBC患者合并高血压管理的专家推荐方案见图1。
图1 mBC合并高血压的管理建议
1.2 房颤
房颤（AF）作为一般人群中最常见的持续性心律失常，与卒中、充血性心力衰竭和静脉血栓栓塞（VTE）风险增加以及发病率和死亡率增加相关。数据显示，乳腺癌患者确诊后数月内出现AF的概率显著高于一般人群。临床治疗方面，AF患者通常需接受口服抗凝药物治疗，包括：维生素K拮抗剂和新型口服抗凝药。需特别注意的是，具体抗凝方案的选择还需综合评估患者其他合并症情况。
1.3 静脉血栓栓塞
乳腺癌患者发生VTE的风险较一般人群高3-4倍，尤其在治疗期间更为显著，且VTE已成为癌症患者主要死亡原因之一。癌症相关VTE的治疗方案主要为抗凝药物，包括： 肝素类、直接口服抗凝药和维生素K拮抗剂。
mBC患者合并AF/VTE管理的专家推荐方案见图2。
图2 mBC合并AF/VTE的管理建议
1.4 针对mBC伴心血管合并症患者的CDK4/6 抑制剂选择
治疗高血压患者时，临床医生应慎用CCB，因为其会影响CDK4/6抑制剂的代谢，可能会增加毒性风险。根据瑞波西利的说明书，应避免与维拉帕米联合给药，但如果必须同时使用，应减少瑞波西利的剂量。治疗AF和VTE患者时，对于接受口服抗凝剂治疗的患者，哌柏西利可能是首选，应谨慎与瑞波西利联合使用。
此外，敏感的 CYP3A 底物与 P-糖蛋白的底物（如地高辛或达比加群酯）和CDK4/6i可能有相互作用，联用时要注意和监测毒性。
1.5 QT间期考量与CDK4/6抑制剂选择
对于心律失常患者，哌柏西利或阿贝西利通常是更优选的CDK4/6抑制剂，因临床试验显示瑞波西利可延长QT间期。
对于已存在或有显著风险发生QTc延长的患者，应避免使用瑞波西利。根据药品说明书，仅在QTcF值<450毫秒的患者中使用瑞波西利，开始瑞波西利治疗前应进行心电图检查，且应在第一周期约第14天和第二周期开始时重复心电图检查，随后根据临床指征进行。如果在治疗期间观察到QT延长，可能需要中断、降低剂量或停用瑞波西利。当QTcF值>480毫秒时，应中断用药。若QTcF值延长缓解至<481毫秒，可降低剂量重新开始治疗。最后，当QTcF间期>500毫秒或较基线增加>60毫秒时，应停用瑞波西利。
此外，应避免瑞波西利与已知可能延长QT间期的药物联合使用。此外，不建议瑞波西利与他莫昔芬联合使用。
2. 内分泌/代谢合并症
2.1 肥胖
大量研究表明，肥胖不仅会增加乳腺癌发病率，更会加剧疾病严重程度并提高死亡率。值得注意的是，肌肉减少性肥胖正成为肿瘤患者的新兴健康问题。一项观察性研究显示，约37%的乳腺癌患者在确诊时已存在肌肉减少性肥胖。这种特殊类型的肥胖会通过导致治疗剂量限制性毒性、增加术后并发症风险等机制降低治疗预后。
2.2 糖尿病
2型糖尿病（T2DM）的治疗是mBC临床诊疗的重要考量因素。一项基于美国理赔数据库的研究（纳入9221例>64岁乳腺癌患者）显示，16%的患者在确诊乳腺癌前已罹患T2DM。另一项针对美国绝经后乳腺癌幸存者的研究表明，近10%的女性在乳腺癌确诊和治疗后新发T2DM。值得注意的是，mBC合并糖尿病患者的总生存期会显著缩短。
2.3 癌症恶病质
癌症恶病质是一种复杂的综合征，其特征为体重减轻和肌肉萎缩。此类患者常出现多器官系统功能障碍和炎症反应，最终可能导致营养失衡和/或营养不良。一项法国研究（纳入1903例住院患者）显示，乳腺癌患者营养不良发生率达20.5%，因此癌症恶病质会严重威胁患者生命，导致患者生活质量恶化、身体功能衰退加速等。
mBC患者合并内分泌/代谢合并症管理的专家推荐方案见图3。
图3 mBC合并内分泌/代谢合并症的管理建议
2.4 针对mBC伴内分泌/代谢合并症患者的CDK4/6 抑制剂药物选择
研究发现二甲双胍与瑞波西利或阿贝西利联合给药可能导致严重不良事件。 1例服用瑞波西利与二甲双胍的患者出现乳酸酸中毒等毒性。哌柏西利和瑞波西利可与胰岛素类似物、磺脲类、α糖苷酶抑制剂、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）激动剂和部分二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂（如维达列汀、阿格列汀和西格列汀）联合使用。
3. 胃肠道合并症
3.1 肝脏疾病
肝脏疾病或肝转移乳腺癌患者肝功能可能较差，在使用CDK4/6抑制剂治疗时，可能容易出现更多肝毒性。
3.2 消化不良
4%-9%的mBC患者会出现消化不良，其可能由治疗引发，特征表现为因消化功能紊乱导致的胃部不适或疼痛。常见症状包括：胃灼热、腹胀、恶心和呕吐。
3.3 非酒精性脂肪肝
2.3%-45.2%的乳腺癌患者会合并非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）。部分研究显示NAFLD与不良预后相关，需要以生活方式干预为主，核心目标是减轻体重。
mBC患者合并胃肠道合并症管理的专家推荐方案见图4。
图4 mBC合并胃肠道合并症的管理建议
3.4 针对mBC伴胃肠道合并症患者的CDK4/6 抑制剂药物选择
CDK4/6i会引起口腔炎、恶心、腹泻和呕吐等消化道反应。阿贝西利的腹泻风险高，伴有消化不良； 肝毒性是瑞波西利常见的副反应。哌柏西利的胶囊剂型与质子泵抑制剂存在中度相互作用风险，空腹联用会降低哌柏西利的吸收，而哌柏西利片剂的剂型不受影响。此外，避免 CDK4/6i与多潘立酮联合使用。
4. 慢性肾病
慢性肾病（CKD）是一种复杂的疾病。在≥30岁人群中，CKD患病率约为7.2%，而在≥64岁人群中可高达35.8%；女性CKD患病率高于男性。CKD患者面临心血管疾病发病率升高、过早死亡风险增加等风险。值得注意的是，相比其他合并症患者，CKD患者的乳腺癌特异性生存率更差；即使考虑肿瘤因素和患者年龄，肾功能恶化仍是独立的预后不良因素。
mBC患者合并CKD管理的专家推荐方案见图5。
图5 mBC合并CKD的管理建议
4.1 针对mBC伴CKD患者的CDK4/6 抑制剂药物选择
对于轻度、中度或重度肾损害患者，哌柏西利已被证明耐受良好，无需调整剂量。对于轻度或中度肾损害患者，瑞波西利和阿贝西利不需要调整剂量，但重度肾损害，需要谨慎使用。
接受过肾移植的患者需要免疫抑制剂，其中一些是治疗指数窄的敏感 CYP3A 底物，如他克莫司、依维莫司、环孢素或西罗莫司需要调整剂量。
二. 老年患者合并症与多重用药
老年患者普遍存在合并症，其中以心血管疾病、糖尿病和关节炎最为常见。合并症与高龄共同导致患者生存期缩短。此外，多重用药、认知状态和心理因素是影响老年患者治疗评估的关键因素。然而，老年患者在临床试验中的代表性不足。建议进行全面的老年评估。
伴合并症的mBC老年患者管理的专家推荐方案见图6。
图6 伴合并症的mBC老年患者的管理建议
1. 针对伴合并症mBC老年患者的CDK4/6 抑制剂药物选择
对于≥65岁的患者，哌柏西利、阿贝西利和瑞波西利均无需调整剂量。其中哌柏西利因其具有临床意义的药物相互作用发生率较低，可能是多重用药（>5种药物）患者的较好选择。
三. 心理障碍
一项针对279例乳腺癌患者的回顾性数据库研究显示，28.7%的患者存在精神健康相关合并症，其中最常见的是抑郁症、焦虑症和慢性疼痛。虽然部分症状并非严格意义上的心理障碍，但均会显著影响患者情绪状态，并可能加剧癌症诊疗过程导致的心理压力。值得注意的是，一项纳入28万例乳腺癌患者的荟萃分析证实，焦虑和抑郁状态与更高的肿瘤复发率和全因死亡率显著相关。
mBC伴心理障碍管理的专家推荐方案见图7。
图7 mBC伴心理障碍的管理建议
1. 针对伴心理障碍mBC患者的CDK4/6 抑制剂药物选择
哌柏西利和阿贝西利可能是合适选择，但应考虑一些特定的相互作用：
- CDK4/6i与抗轻度焦虑抑郁的中草药补充剂圣约翰草发生相互作用，避免使用。
- 某些抗抑郁药（如曲唑酮、米氮平和艾司西酞普兰）和抗精神病药（如齐拉西酮、阿立哌唑和氟哌啶醇）应避免使用哌柏西利和瑞波西利，因为可能导致严重相互作用。
- 瑞波西利可能与治疗睡眠障碍药物三唑仑发生相互作用。
- 部分三环类的抗抑郁药（如阿米替林、马普替林）可能导致Q-T间期延长，避免和瑞波西利联用。
四. 疼痛相关合并症
1. 慢性疼痛
早期乳腺癌患者通常不伴疼痛症状，但疾病进展至晚期可能出现肌肉和肢体疼痛。一项针对410例乳腺癌幸存者的小型横断面研究显示，74%的患者报告存在慢性疼痛。值得注意的是，年轻患者疼痛发生率更高且疼痛程度评级更为严重。
2. 纤维肌痛综合征
一项针对101例乳腺癌患者的小规模研究显示，纤维肌痛综合征的患病率显著高于一般人群。该疾病最常见的症状为疲劳和疼痛，可能严重影响癌症患者的功能状态和生活质量。
3. 骨关节炎
骨关节炎是癌症患者关节疼痛的另一可能诱因。一项研究显示，该疾病在癌症幸存者合并症中位列第三。在绝经后女性中，肥胖和超重既是髋/膝关节骨关节炎的危险因素，也是乳腺癌的共有风险因素。此外，在因化疗导致发热性中性粒细胞减少的乳腺癌患者中，骨关节炎的患病率似乎更高。
mBC合并疼痛管理的专家推荐方案见图8。
图8 mBC合并疼痛的管理建议
4. 针对合并疼痛mBC患者的CDK4/6 抑制剂药物选择
一般而言，与哌柏西利和瑞波西利相互作用风险较低的阿片类药物包括：吗啡、氢吗啡酮、他喷他多和可待因。使用瑞波西利时，可谨慎使用曲马多、丁丙诺啡和羟考酮，不建议使用芬太尼。此外由于美沙酮可能延长 QT 间期，不建议同时使用瑞波西利和美沙酮。
总结
晚期乳腺癌伴有合并症非常普遍，需要注意识别和加强管理，优选耐受性良好的CDK4/6i的药物。本综述中最具临床意义的合并症包括：影响治疗耐受性的高血压、制约治疗方案选择的慢性肾脏病，以及降低患者依从性和整体健康状态的抑郁症。专家小组根据患者初始评估、监测和随访提供了关键建议，特别强调了需转诊至专科医生的预警指征。未来需要开展前瞻性研究评估合并症对CDK4/6抑制剂长期疗效的影响，同时应加强优化新兴合并症管理策略的研究，从而识别可能受益于更精准个性化干预的患者亚群。
参考文献
- Hinojo C, Cantos B, Antolín S, et al. Identification and Management of Medical Comorbidities in Patients With HR+/HER2- Metastatic Breast Cancer Treated With CDK4/6 Inhibitors: Literature Review and Recommendations From Experts in Spain Opinion[J]. Clin Breast Cancer. 2025 Jun;25(4):e403-e418.e2.
