细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6抑制剂（CDK4/6i）已彻底改变激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体 2 阴性（HER2-）乳腺癌在辅助治疗和转移性治疗中的治疗模式。然而，由于该类药物主要通过细胞色素 P450（CYP3A4）途径代谢，导致临床相关药物相互作用（DDIs）风险显著，需采取警惕性治疗策略。本文全面分析了哌柏西利、瑞波西利和阿贝西利的药代动力学特征、代谢途径及相互作用特征，重点阐明其差异性 DDI 风险，同时进一步探讨 CDK4/6i 与常用联用药物（包括质子泵抑制剂、抗真菌药物、抗凝血药物和降脂药物）的临床相互作用，并针对不同 CDK4/6i 的特性讨论了关于药物选择、治疗药物监测和剂量调整的实用建议，同时详述肾功能或肝功能受损等特殊患者人群的剂量调整与监测要点 [1]，从而实现更精确的个体化治疗。
一. CDK4/6i的药代动力学和代谢
CDK4/6i 具有独特的药代动力学特征和代谢途径，这直接影响其与其他药物发生相互作用的潜在风险（表 1）。不同药物间的药代动力学差异决定了给药方案调整、系统暴露量变化以及不良相互作用风险的高低。然而，药代动力学差异决定了给药方案调整、系统暴露量和不良相互作用的风险。此外，这些特性在个体化治疗方案制定和不良反应管理（尤其在患有合并症或需要联合用药的患者）中也起着关键作用。
表1. CDK4/6i的药理学和临床特性
二. 临床实践中的药物相互作用
DDIs 评估在临床实践中至关重要，尤其是癌症患者常常因合并症而需同时使用多种药物。通过对三种 CDK4/6i 的比较发现，其潜在DDIs的数量和严重程度存在显著差异（图1）。根据 Drugs.com 在线 DDIs 检查工具的分类标准，DDIs 分为以下几类，该分类体系旨在指导临床决策，优化患者安全性：
- 严重相互作用：具有高度临床意义，因风险超过获益，应避免联合使用。
- 中度相互作用：具有中等临床意义，除非在特殊情况下并进行密切监测，否则不应使用。
- 轻微相互作用：临床影响有限，可通过更换替代药物、采取预防措施或实施监测方案降低风险。
图1. 根据三种CDK4/6i划分的DDIs数量及类型
瑞波西利的 DDIs 数量最多，总计 724 种。相比之下，哌柏西利的 DDIs 数量显著较低，共 472 种。而阿贝西利的相互作用情况最为理想，总计 343 种 DDIs。分析表明，瑞波西利不仅相互作用总数最多，其严重相互作用的比例也最高（43% vs 哌柏西利 21% vs 阿贝西利 32%）。
1. 与CYP3A4抑制剂和诱导剂的相互作用
所有 CDK4/6i 的代谢均高度依赖 CYP3A4 酶系统，因此极易受到该通路抑制剂或诱导剂的药物相互作用影响。其中，与强效 CYP3A4 抑制剂（如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和克拉霉素）联用可显著升高 CDK4/6i 的血药浓度。这种药物浓度的提升会加剧严重毒性反应风险，包括中性粒细胞减少、胃肠道反应（如腹泻或恶心）以及疲乏等。若联合使用不可避免，应考虑调整剂量；如果停用 CYP3A4 抑制剂， CDK4/6i 的剂量可以在 CYP3A4抑制剂的 3-5 个半衰期后恢复至原计划剂量。相反，与 CYP3A4 诱导剂联用会降低 CDK4/6i 的血药浓度，可能导致疗效下降。若联合使用不可避免，建议采取治疗药物监测、早期影像学评估及密切临床随访等措施从而及时发现潜在的疗效减弱。常规情况下不推荐调整剂量，而应根据疾病进展动力学和患者个体因素来指导治疗方案变更。总而言之，当 CDK4/6i与CYP3A4 抑制剂或诱导剂联用时，必须谨慎评估潜在药物相互作用，以确保疗效并降低不良反应风险。
2. QTc 延长和心血管风险
不同 CDK4/6i在 QTc 延长方面表现出不同的安全性特征。一项系统评价与荟萃分析评估了 CDK4/6i与 QTc 延长的相关性，该研究纳入 14 项随机对照试验、共 16,196 例患者（其中 8,576 例接受 CDK4/6i治疗）。分析显示：瑞波西利与 QTc 延长风险增加显著相关（RR=3.12，95% CI=2.09-4.65，P<0.001；I2=12%）；而哌柏西利也显示出较高的风险，但程度较轻（RR=1.51，95% CI=1.05-2.15，P=0.025；I2=0%）。值得注意的是，3 级 QTc 延长仅出现于瑞波西利治疗组。美国FDA不良事件报告系统（FAERS）的最新药物警戒数据进一步证实，瑞波西利与严重心律失常（尖端扭转型室速、传导阻滞等）相关。相比之下，阿贝西利及等新型药物（如 FCN-437c）对 QTc 影响极小或无临床相关性，表明其结构或药代动力学的优化带来了更优越的安全性特征。
此外，DDIs 可能加剧 QTc 延长风险。CDK4/6i 主要通过肝脏 CYP3A4 酶代谢，若联用强效 CYP3A4 抑制剂，则会升高其血药浓度，从而可能增加QTc延长风险。反之，若联用CYP3A4诱导剂，则会降低CDK4/6 抑制剂血药浓度从而降低疗效。特别值得注意的是，当 CDK4/6i 与已知可延长 QTc 的药物（如某些抗心律失常药、止吐药或抗精神病药）联用时，将显著增加严重QTc延长的发生风险。
3. 与质子泵抑制剂（PPI）和抑酸剂的相互作用
哌柏西利和瑞波西利作为弱碱性药物，其吸收过程具有pH依赖性——当胃内 pH>4.5 时溶解度显著降低。因此，PPIs 等改变胃内 pH 的药物会影响其吸收效率。尽管 PPIs 常用于缓解癌症治疗中的胃肠道不良反应，但应尽可能避免与哌柏西利和瑞波西利同时使用。当无法避免联用 PPIs 时，瑞波西利或阿贝西利对胃 pH 变化的敏感性较低，应优先选择这两种药物而非哌柏西利。此外，建议服用哌柏西利的患者随餐服药，以减轻 PPIs 对药物吸收的影响。鉴于 PPIs 在肿瘤临床中的广泛应用，必须谨慎考虑其与 CDK4/6i 的潜在相互作用。
4. 与抗凝血药物和抗血小板药物的相互作用
直接口服抗凝药（DOACs）如利伐沙班和阿哌沙班通过 CYP3A4 代谢，与 CDK4/6i 联用时会出现药代动力学改变。这可能导致抗凝作用增强（如出血风险升高）或降低。对于治疗窗狭窄的华法林，与 CDK4/6i 联用时应密切监测国际标准化比值（INR）及出血指标。此外，抗血小板药物（氯吡格雷和替格瑞洛等）也会发生代谢变化，需调整治疗方案以平衡血栓与出血风险。
5. 与降压药物的相互作用
大多数降压药物通过 CYP3A4 代谢，与 CDK4/6i 产生相互作用。钙通道阻滞剂（如氨氯地平、维拉帕米和地尔硫䓬）作为 CYP3A4 底物，与 CDK4/6i 联用时可能导致血药浓度升高。其中维拉帕米和地尔硫䓬还具有中等强度的 CYP3A4 抑制作用，可能提升 CDK4/6i 浓度。而主要通过 CYP2D6 代谢的β受体阻滞剂（如美托洛尔和卡维地洛）与 CDK4/6i 的相互作用最小，因此对接受此类治疗的高血压患者是更安全的降压选择。
6. 与抗糖尿病药物的相互作用
多种抗糖尿病药物（尤其是沙格列汀和瑞格列奈）通过 CYP3A4 代谢，与 CDK4/6i 联用时会出现药代动力学改变。而其他多数抗糖尿病药物，包括磺脲类、格列奈类、噻唑烷二酮类以及基于肠促胰岛素的治疗药物，因不显著依赖 CYP3A4 代谢，与 CDK4/6i 发生相互作用的风险较低。
二甲双胍作为 2 型糖尿病的一线治疗药物，由于其不依赖 CYP3A4 代谢，因此是接受 CDK4/6i 治疗的糖尿病患者的首选药物。但需注意的是，某些抗肿瘤治疗可能导致肾功能受损，建议定期监测肾功能指标以降低二甲双胍相关毒性风险。此外，钠-葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2）抑制剂与 CDK4/6i 无显著的代谢相互作用，使其成为抗肿瘤治疗期间糖尿病患者的合适选择。
7. 与内分泌治疗药物的相互作用
CDK4/6i 常与内分泌治疗（ET）药物联用，包括芳香化酶抑制剂（AIs）、选择性雌激素受体调节剂（SERMs）和选择性雌激素受体降解剂（SERDs）。其中，来曲唑、阿那曲唑、依西美坦和氟维司群等药物与 CDK4/6i 联用时，尚未观察到具有临床意义的药代动力学相互作用。新一代口服 SERDs（如elacestrant、camizestrant）虽为 CYP3A4 底物，在与瑞波西利或哌柏西利等 CYP3A4 抑制剂联用时存在理论上的相互作用可能，但迄今临床数据未显示显著影响。值得注意的是，他莫昔芬与瑞波西利联用需特别警惕，因二者存在叠加的 QTc 延长风险，尤其对绝经前患者，建议采用 AI 联合卵巢功能抑制（而非他莫昔芬）的治疗策略，以降低心脏毒性风险。
8. 与靶向治疗药物的相互作用
CDK4/6 抑制剂与靶向药物联用需格外谨慎。例如 mTOR 抑制剂依维莫司作为 CYP3A4 底物，与瑞波西利联用时血药浓度会显著升高，从而导致中性粒细胞减少和口腔炎等不良反应发生率增加。目前临床实践更倾向于在 CDK4/6i 进展后序贯使用 mTOR 抑制剂，而非同步联用以避免这些相互作用问题。
与 PI3K/AKT 抑制剂联合同样需谨慎考虑：阿培利司对 CYP3A4 具有双向调控作用（抑制与诱导并存）；而 capivasertib 作为弱效 CYP3A4 抑制剂会升高 CDK4/6i 浓度。值得注意的是，INAVO120 试验中 inavolisib 与哌柏西利、氟维司群联用未出现显著药物相互作用，且毒性可控。这些数据表明，新一代 PI3K 抑制剂与 CDK4/6i 的联合使用安全性优于早期药物。
三. 特殊人群的考虑
1. 肾功能受损患者
肾功能受损患者使用 CDK4/6i 需谨慎评估，因其可能影响肾功能。药代动力学研究表明，轻中度肾功能不全患者的药物暴露水平与肾功能正常患者相似，提示这些人群可采用标准剂量。具体而言：
- 对于肌酐清除率(CrCl)>15ml/min患者：哌柏西利、瑞波西利和阿贝西利均无需调整剂量。
- 对于 CrCl≤15ml/min 或透析患者：欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品监督管理局（FDA）推荐将瑞波西利剂量降低至 200mg/天（哌柏西利和阿贝西利的使用数据有限）。
2. 肝功能受损患者
肝功能受损患者因 CYP3A4 活性降低及肝血流减少，可导致药物暴露时间延长，从而增加骨髓抑制、肝毒性及胃肠道不良反应等毒性风险。有机阴离子转运多肽（OATPs）等肝脏转运蛋白还会进一步影响药物的摄取与清除。
根据 Child-Pugh 分级系统对 CDK4/6i 的剂量调整进行分层：
- 轻度肝功能受损（Child-Pugh A级）患者：通常可耐受标准剂量，药代动力学研究显示其药物暴露水平与肝功能正常患者相当，注：哌柏西利因半衰期较短，在轻度肝功能受损患者治疗中安全性略优，但仍缺乏充分的临床数据支持。
中重度肝功能受损（Child-Pugh B/C级）患者需减量使用：
阿贝西利：根据 FDA 指南，重度肝功能受损时剂量需减半（从150mg每日两次降低至 75mg每日两次）；
瑞波西利：因安全性数据有限，禁用于重度肝功能受损患者。
因此，肝功能受损患者需个体化给药并密切监测。建议在治疗前进行基线肝功能检测、Child-Pugh 评分，并排除其他病因（如病毒性肝炎）；治疗期间，前两个周期每两周监测一次肝功能指标（LFTs），随后每月监测一次；当出现≥3 级转氨酶升高（ALT/AST＞5×ULN或胆红素＞3×ULN）时，指南建议暂停用药直至指标恢复，随后减量给药；若肝毒性持续存在，则需永久停药。
3. 老年患者
老年患者（≥65岁）由于年龄相关的生理变化和更高的共病率，在癌症治疗中往往面临特殊挑战。鉴于该人群普遍存在多重用药情况，使用 CDK4/6i 时需特别关注潜在 DDIs。尽管 CDK4/6i总体耐受性良好，但老年患者（≥65岁）3-4 级不良事件发生率显著高于年轻人群（临床试验数据显示 42.7% vs 30-35%）。最常见的不良事件为中性粒细胞减少，但发热性中性粒细胞减少罕见，且可通过剂量调整控制。需特别关注的是，乏力与疲劳症状可能加重虚弱状态，导致功能独立性下降并增加跌倒风险，尤其对于存在肌少症或基础功能障碍的患者。
4. 肥胖和接受减重手术的患者
最新研究表明，体重指数（BMI）会影响 CDK4/6i 的毒性特征和临床疗效。值得注意的是，BMI 较低（<18.5）患者的中性粒细胞减少症发生率更高，且需要更多的减少哌柏西利剂量。此外，CDK4/6i 的亲脂特性提示其在脂肪组织过多患者中可能存在差异化的组织分布。这些发现也解释了不同 BMI 阶层患者药物耐受性存在的显著差异。因此，在 CDK4/6i 治疗中，BMI 与药物毒性及临床获益之间存在复杂且具有药物特异性的关联，这一现象值得进一步深入研究。
接受过减重手术（如Roux-en-Y胃旁路术或袖状胃切除术）的患者，其胃肠道生理会发生显著改变，包括胃表面积减少、pH 值升高及肠道转运时间变化。这些因素可能影响 CDK4/6i 等口服药物的吸收。专家建议对生物药剂学分类系统（BCS）II/III/IV 类（即溶解度或渗透性受限）的口服抗肿瘤药物进行治疗药物监测（TDM）。虽然目前缺乏正式的剂量调整指南，但谨慎的策略是密切监测临床反应与毒性、考虑检测谷浓度，并确保患者在最佳条件下服用 CDK4/6i。
5. 妊娠期患者肠
CDK4/6i 在妊娠期间的安全性尚未确立，由于其作用机制涉及抑制细胞分裂（胎儿发育的关键过程），可能对胎儿造成危害。因此，CDK4/6i 通常禁用于妊娠期。
据处方指南建议，应告知育龄女性在治疗期间及末次给药后特定时期内采取有效避孕措施。若患者在CDK4/6i 治疗期间妊娠，需全面评估胎儿的潜在风险，并考虑替代治疗方案。
总结
CDK4/6i 彻底改变了 HR+/HER2- 乳腺癌的治疗格局，显著提升了患者生存率。尽管如此，这类药物的广泛应用还需全面掌握其药代动力学特性、代谢途径及药物相互作用，以实现最佳临床疗效。深入理解 CDK4/6i 潜在的药物相互作用风险，对减少不良反应、维持治疗效果至关重要。此外，在个体化治疗规划中，需特别关注肝功能损伤患者、肾功能损伤患者、老年人群及多重用药患者的用药调整。
随着临床实践的不断发展，整合肿瘤学、药理学和精准医学的多学科协作模式，对最大化 CDK4/6i 治疗的获益同时最小化风险至关重要。通过应对这些挑战并采用个体化治疗策略，CDK4/6i 将继续在改善 HR+/HER2- 乳腺癌患者预后方面发挥关键作用。
参考文献
1. Sahin TK, Kavgaci G, Guven DC, et al. Drug-Drug interactions and special considerations in breast cancer patients treated with CDK4/6 inhibitors: A comprehensive review [J]. Cancer Treat Rev. 2025 Jun;137:102956.
