【BC视界】年轻乳腺癌患者妊娠：最新证据与实践考量

       乳腺癌诊疗的进步已显著提高各年龄段患者的生存率，但年轻乳腺癌幸存者仍面临着生育能力受损、妊娠风险及母婴健康等独特挑战。数据显示，约半数40岁以下的年轻患者在抗肿瘤治疗后存在生育问题，其中早发性卵巢功能不全（POI）及其导致的生育能力下降是已知的长期治疗副作用。更值得注意的是，治疗相关的生育延迟或生育计划被迫调整，成为这一群体普遍面临的困境。

       在此背景下，治疗前的生育咨询显得尤为重要，主要包括：帮助患者建立合理预期、协调生育计划与治疗目标、规划未来生育机会，以及在必要时及时转诊进行生育力保存干预。现有临床证据表明，经过个体化风险评估并综合考虑治疗史后，乳腺癌幸存者的妊娠及母乳喂养总体上是安全的。然而，新型药物如细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂及免疫检查点抑制剂（ICIs）对生育能力的影响尚缺乏充分研究，这一领域的探索亟待加强。

        因此，建立贯穿治疗全程、以患者为中心的多学科协作模式，对保障年轻乳腺癌幸存者的生殖健康和整体生活质量至关重要。本综述系统梳理了当前年轻乳腺癌幸存者在妊娠及生殖健康领域的最新证据和研究进展。随着发病人数的持续增加和治疗方案的不断演进，重点强调个体化生育咨询、精准治疗规划和持续临床研究对优化长期生存和生活质量的关键作用^[1]。

一. 乳腺癌治疗相关性腺毒性

1.1 发病机制和危险因素

        POI的特征是在40岁前丧失卵巢功能，从而导致雌激素水平低下和闭经。其发病机制涉及多种因素，包括遗传性、自身免疫性以及医源性因素（如细胞毒性药物和放射治疗）。治疗时患者年龄是评估治疗相关性腺毒性风险的重要因素：接受相同治疗方案的患者年龄越小，其原始卵泡储备更充足，发生POI的风险越低。此外，乳腺癌易感基因（BRCA）1/2基因致病性突变也可能影响治疗诱导的POI风险。

        POI对乳腺癌幸存者的影响显著，包括不孕症、心血管疾病风险增加以及因长期雌激素缺乏导致的骨质疏松。此外，POI还可能加重更年期症状，如血管舒缩功能不稳定、性功能障碍和心理困扰，这些症状会进一步影响患者的生活质量。

1.2 细胞毒性药物相关性腺毒性

        早期乳腺癌的标准化疗方案通常包含以蒽环类和/或紫杉类为基础的方案。这些药物可通过加速消耗卵巢中的生殖细胞、对原始卵泡卵母细胞造成毒性损伤，从而导致性腺功能衰竭。此外，间接损伤还可能源于对卵巢微环境和微血管系统的破坏，这会改变并减少生殖细胞的卵巢血液供应。

        一项评估绝经前乳腺癌患者化疗相关闭经（CIA）的荟萃分析显示，环磷酰胺的性腺毒性最强，使CIA发生率增加一倍以上(比值比[OR]=2.25；95% 置信区间[CI]：1.26-4.03，P=0.006)，蒽环类和紫杉类方案同样会增加CIA风险。无论各研究采用何种CIA定义标准（例如，闭经>6个月或<3个月），这些显著相关性均持续存在。目前铂类药物方案在早期三阴性乳腺癌（TNBC）和人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌治疗中应用日益广泛，但关于其对卵巢储备和生育能力的长期影响尚缺乏可靠数据。值得注意的是，在年轻女性乳腺癌研究（YWS）中，多西他赛-卡铂-曲妥珠单抗(TCH)方案相关的1年CIA发生率数值上高于其他常规化疗方案。

1.3 抗HER2药物相关性腺毒性

        抗HER2单克隆抗体（如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗）常规用于早期HER2阳性乳腺癌治疗，通常与化疗联合使用。一项早期研究发现，在化疗基础上联合曲妥珠单抗并未增加治疗相关闭经（TRA）的发生风险。一项大型荟萃分析显示，化疗分别联合曲妥珠单抗、拉帕替尼或三者同时联合，CIA发生率均相似。这些数据加之目前缺乏明确的性腺毒性生物学机制，均表明这些药物对CIA的影响可能较小。

        抗体-药物偶联物（ADC）在早期HER2阳性乳腺癌治疗中的应用日益广泛，但迄今为止关于其对CIA影响的研究仍较为缺乏。在辅助治疗ATEMPT试验中，恩美曲妥珠单抗（T-DM1）单药治疗1年后的CIA发生率显著低于对照组（紫杉醇12周+曲妥珠单抗1年）（24% vs 50%，P=0.045），表明T-DM1单药治疗对CIA的影响可能有限。

1.4 CDK4/6抑制剂相关性腺毒性

        对于具有高复发风险的激素受体阳性（HR+）乳腺癌女性患者，在辅助内分泌治疗基础上联合CDK4/6抑制剂（阿贝西利治疗2年或瑞博西利治疗3年）可改善长期预后。然而，关于这些药物对健康卵巢细胞影响的数据有限。作为关键细胞周期调节因子的抑制剂，CDK4/6抑制剂可能影响卵巢原始卵泡，存在潜在的性腺毒性。PENELOPE-B研究的亚组分析显示，内分泌治疗联合哌柏西利似乎不会影响化疗后绝经前女性的雌二醇、卵泡刺激素（FSH）或抗苗勒管激素水平。尽管这一结果令人鼓舞，但仍需更多数据来评估此类药物对年轻女性的影响。

1.5 PARP抑制剂相关性腺毒性

        现有临床证据表明，对于携带生殖系BRCA致病性突变（gBRCApv）的高危HER2阴性乳腺癌患者，采用PARP抑制剂奥拉帕利进行1年辅助治疗可显著改善长期预后。临床前研究显示，在小鼠模型中奥拉帕利暴露会导致原始卵泡显著减少。然而，目前关于PARP抑制剂性腺毒性的临床数据仍较为有限：一项针对20例gBRCApv阳性患者的研究表明，接受6个月他拉唑帕利新辅助治疗后，均未报告月经周期异常。最新公布的OLYMPIA研究数据显示，奥拉帕利辅助治疗1年组的妊娠发生率为4.5%（对照组4.4%），且绝大多数妊娠结局良好，均达足月分娩。

1.6 ICIs相关性腺毒性

        ICIs可为早期TNBC和HR+乳腺癌带来获益，但其对女性生育能力和妊娠结局影响仍缺乏充分的研究证据。现有临床数据显示：在一项纳入3558例患者的队列研究中，妊娠期接受ICIs治疗组（n=91）与其他抗肿瘤治疗组（n=3467）相比，未观察到特异性不良妊娠结局或胎儿/新生儿异常发生率的显著增加。世界卫生组织药物警戒数据库的分析结果进一步佐证了这一结论：针对56例围妊娠期ICIs暴露病例的评估显示，其自然流产、胎儿生长受限及早产等不良事件发生率均未见异常升高。但值得注意的是，临床曾报道1例胎儿宫内暴露于帕博利珠单抗后出现严重免疫相关性胃肠炎的个案。

        从机制层面而言，临床前实验证实ICIs可诱导卵巢组织免疫细胞浸润及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）表达上调。这些研究结果提示，ICIs可能通过多重途径影响妊娠期患者的生殖功能，并潜在增加子代免疫相关不良事件发生风险，因此对妊娠期患者的ICIs治疗决策需进行严格的获益-风险评估。

1.7 内分泌治疗相关性腺毒性

        辅助内分泌治疗推荐用于大多数HR+乳腺癌患者。尽管多项研究证实内分泌治疗并无直接性腺毒性，但因存在致畸风险，在接受内分泌治疗期间不建议妊娠。因此，患者需推迟妊娠以完成 5-10 年的标准内分泌治疗，这使患者面临卵巢储备功能随年龄增长而不可避免的生理性衰退。

        POSITIVE试验（NCT02308085）是一项国际性、前瞻性单臂研究，旨在评估HR+乳腺癌患者暂停内分泌治疗尝试妊娠的可行性。研究共纳入518例年龄≤42岁的患者，其中52.7%（273例）入组时存在闭经（85%曾接受促性腺激素释放激素[GnRH]激动剂治疗）。随访数据显示：94%的患者在12个月内月经恢复（恢复情况与年龄、化疗史等因素无关），但尽管月经恢复，仍有43%的患者需要辅助生殖技术（ART）实现妊娠。

        在ART安全性评估方面，POSITIVE试验采用了多种方案：包括使用入组前冻存的胚胎/卵子，以及在研究期间实施控制性卵巢刺激（COS）进行体外受精（IVF）、宫腔内人工授精、克罗米芬促排卵、胚胎/卵子捐赠和卵巢组织移植。在497例接受评估的患者中，51%（252例）进行了治疗前生育力保存，43%（215例）接受了治疗后ART干预。经过41个月的中位随访，这些干预措施均未显示出对患者预后的不良影响，但其长期安全性仍需更大样本量和更长时间的随访来进一步验证。

二. 生育力保存策略

        目前主要的生育力保存策略包括：COS、卵巢组织冷冻保存（OTC）以及GnRH激动剂联合化疗（表1）。

表1. 生育力保存策略汇总

三. 乳腺癌治疗后妊娠的预后结局

        最新的大型荟萃分析结果表明，与未妊娠者相比，治疗后妊娠的乳腺癌幸存者显示出更优的无病生存期（DFS：风险比[HR]=0.66；95% CI：0.49-0.89）和总生存期（OS：HR=0.56；95% CI：0.45-0.68），且不受肿瘤激素受体状态、既往治疗情况、妊娠结局、诊断至妊娠的时间间隔或BRCA状态的影响。但需注意，现有证据存在一定局限性：多数研究为回顾性设计，可能受到"健康母亲效应"（即预后较好的患者更倾向于选择妊娠）的影响；此外，在分析DFS等时间依赖性结局时，若比较组别基于随访期间发生的事件定义，可能存在"保证时间偏倚"。针对这些偏倚进行校正后的二次分析仍证实，治疗后妊娠患者的生存优势持续存在（DFS：HR=0.68；95% CI：0.51-0.91；OS：HR=0.53；95% CI：0.42-0.67）。

        对于HR+乳腺癌患者，虽然既往理论认为妊娠相关激素变化可能刺激肿瘤复发，但最新系统评价（纳入8项研究，n=3805）显示，后续妊娠不仅不影响DFS（HR=0.96；95% CI：0.75-1.24，P=0.781），还能显著改善OS（HR=0.46；95% CI：0.27-0.77，P<0.005）。POSITIVE试验为此提供了重要循证依据：该研究允许≤42岁的患者在完成18-30个月辅助内分泌治疗后，暂停治疗最长2年以尝试受孕，结果证实即使短期（2年）内分泌治疗也能为HR+绝经前患者带来长期生存获益。

        对于携带gBRCApv的乳腺癌患者，国际多中心研究（n=4732）发现，诊断后10年内妊娠的患者（占22%）未见不良预后影响，但BRCA2突变携带者亚组（n=170）显示出妊娠与DFS下降的相关性（校正后HR=1.55；95% CI=1.12-2.16）。由于BRCA1和BRCA2突变对乳腺癌风险的影响机制存在差异，目前亟需更多研究来优化gBRCA突变携带者（特别是BRCA2致病性突变携带者）的生育咨询策略。

四. 母胎风险与母乳喂养

4.1 母胎风险

        现有多数研究表明，乳腺癌幸存者治疗后妊娠具有较好的母体安全性。一项纳入3240例乳腺癌幸存者与普通人群的系统综述和荟萃分析显示，两组在妊娠完成率、自然流产率、人工流产率、子痫前期发生率及产后出血率等方面均无显著差异。然而，乳腺癌幸存者组的剖宫产风险增加了14%（OR=1.14；95% CI：1.04-1.25）。新生儿结局分析表明，乳腺癌幸存者的子代出现低出生体重（OR=1.50，95% CI：1.31-1.73）、早产（OR=1.45，95% CI：1.11-1.99）和小于胎龄儿（OR=1.16，95% CI：1.01-1.33）的风险高于普通人群，这些风险尤其多见于既往接受化疗的患者。值得注意的是，两组先天性畸形的发生率无统计学差异。

        最新青少年和年轻成人癌症幸存者研究（TYACSS）数据补充指出：乳腺癌幸存者的早产风险虽未显著升高，但引产失败风险增加。敏感性分析证实其早产标准化发病率比与既往研究一致。此外，尽管总体发生率较低（仅0.5%），但该人群产时出血风险存在显著升高。

4.2 母乳喂养的安全性

        母乳喂养对婴儿和母亲均有诸多益处，并已被证实能改善育龄乳腺癌幸存者的整体生活质量。尽管存在这些益处，且既往研究表明母乳喂养对乳腺癌幸存者安全可行，但医疗建议反对哺乳以及支持体系缺失仍是该群体面临的主要障碍。近期一项针对乳腺癌治疗后活产幸存者的调查显示，在未接受双侧乳房切除术的女性中，95%曾尝试母乳喂养。值得注意的是，虽然多数受访者对自身哺乳能力表示满意，但仅50%获得过任何形式的母乳喂养专业指导，咨询过哺乳专家的比例更不足25%。

        POSITIVE试验报告了母乳喂养后的乳腺癌结局：在317例至少有一次活产记录的入组患者中，313例未接受双侧乳房切除术，其中196例（62.6%）进行了母乳喂养。随访发现，母乳喂养组（3.6%）与非母乳喂养组（3.1%）的24个月内乳腺癌事件的累积发生率未见显著差异，这进一步验证了母乳喂养的安全性。

        对于gBRCApv携带者，由于可能涉及预防性乳房切除术，母乳喂养决策往往更为复杂。一项纳入474例年轻（确诊年龄≤40岁）乳腺癌后活产gBRCApv携带者的国际回顾性队列研究显示，仅110例（23.2%）实现了母乳喂养，而有225例（47.45%）在分娩前已接受预防性乳房切除。经过中位7年随访，母乳喂养组在局部复发或第二原发乳腺癌发生率方面与非母乳喂养组无显著差异（HR=1.08，P=0.82），再次证实了母乳喂养的安全性。

五. 临床实践建议

5.1 乳腺癌治疗后的妊娠时机

        癌症治疗后选择最佳受孕时机对母婴安全至关重要。最新对照研究显示，乳腺癌治疗后妊娠不会增加复发风险或降低生存率，但部分研究发现诊断后6-12个月内受孕可能增加复发风险。另有证据显示，确诊后2年内受孕患者的DFS可能优于未妊娠者。需特别关注的是，与普通人群相比，既往接受化疗的女性其胎儿发生低出生体重、早产和小于胎龄儿的风险增加，这种风险在化疗结束后第一年内受孕时尤为显著。因此，临床推荐化疗完成后至少等待12个月再考虑受孕。

        尽管过去十年乳腺癌治疗取得重大进展，但针对多数抗肿瘤药物具体妊娠等待时间的指南仍不完善。美国食品药品监督管理局（FDA）建议对潜在致畸药物至少采取6个月避孕措施，并确保药物经过5个半衰期的清除期。基于此，丹娜-法伯乳腺癌中心针对几种新型药物制定了具体的停药间隔期和半衰期清除时间建议（表2）。

表2. 关于妊娠和哺乳前停药及半衰期清除时间的建议

5.2 妊娠期影像学随访

        妊娠期和哺乳期女性乳房会发生明显的生理性变化，这些改变可呈现不同的临床表现和影像学特征。对于乳腺癌幸存者，这些生理变化给乳腺监测和新发症状的评估带来特殊挑战，特别是在鉴别局部复发和新发原发性乳腺癌时。

        目前认为，乳腺X线摄影（钼靶）、超声和非增强MRI在妊娠期使用是安全的，但妊娠期进行乳腺筛查的临床获益尚未明确。因此建议：有妊娠计划的女性应在孕前完成筛查，产后再进行后续检查。对于携带gBRCApv的女性，推荐将全乳超声作为妊娠期间的优选筛查方法，这一建议同样适用于保留乳腺组织的高危幸存者群体。

        在临床实践中，对于出现可疑症状的妊娠或哺乳期女性，乳腺超声因其安全性和诊断效能成为首选的影像学检查方法。大量证据表明，超声对乳腺良恶性病变都具有很高的检出率。当超声发现可疑病灶时，可进一步通过超声引导下的组织活检来明确诊断。

        虽然乳腺X线摄影不是一线检查方法，但其辐射剂量对胎儿影响极小，在以下特定情况下可作为超声的重要补充：①触及肿块但超声检查结果不明确时；②需要评估病变范围时；③超声发现异常后需进一步评估可疑钙化时。需要注意的是，动态增强MRI在妊娠期是禁忌，但对于哺乳期新确诊的乳腺癌患者，这项检查既安全又能提供重要的诊断信息。

总结

       尽管乳腺癌治疗的进步显著提高了生存率，但年轻幸存者面临着独特的挑战，尤其是在生育力保存、确诊后妊娠以及母婴健康等方面。全面了解乳腺癌治疗的性腺毒性作用及其对生殖结局的影响至关重要。现有证据表明，在充分考虑患者意愿、个体风险和治疗史，并做好孕期评估管理的前提下，大部分治疗后的妊娠和哺乳情况是安全的。

        随着CDK4/6抑制剂、PARP抑制剂和ICIs等新型药物的应用日益广泛，亟需在关键临床试验中前瞻性收集生育和妊娠结局数据，并加强研究以完善生育力保存策略和优化生育咨询方案。在整个疾病管理过程中实施个体化、多学科协作的诊疗模式，对于保障年轻乳腺癌幸存者的生殖健康和整体生活质量仍然至关重要。

参考文献

1. Mordenfeld Kozlovsky N, Partridge AH, Sella T. Pregnancy after breast cancer: latest evidence and practical considerations[J]. Ther Adv Med Oncol. 2025 Jun 18;17:17588359251346648.