大多数患有早期乳腺癌的绝经后女性为雌激素受体（ER）阳性患者，在接受手术、化疗或放疗后，使用他莫昔芬或更有效的芳香化酶抑制剂（AIT）进行5年内分泌治疗，可显著降低其 15 年内因乳腺癌死亡的风险。尽管如此，疾病复发和死亡的显著风险仍未消除。目前，已有多项试验研究了在完成至少 5 年内分泌治疗后延长AIT治疗的效果，但由于当前指南对于AIT的最佳疗程存在分歧，部分原因在于AIT对乳腺癌预后的影响尚不明确，而这些不确定性可以通过对所有试验的个体患者数据进行荟萃分析来解决。基于此，本研究对12项随机试验的个体患者数据进行荟萃分析，旨在评估对已接受至少5年内分泌治疗且无复发的女性，延长AIT治疗的疗效。
一、研究方法
本研究对12项随机试验的个体患者数据进行荟萃分析，共纳入22031例已完成至少5年他莫昔芬单药、AIT单药或他莫昔芬序贯AIT治疗的ER阳性早期乳腺癌绝经后女性患者，并随机分配至延长AIT治疗组或停止辅助治疗组。研究主要终点包括浸润性乳腺癌复发风险（局部、远处或新发对侧）、乳腺癌死亡风险、其他原因死亡及全因死亡率。采用意向治疗分析（不考虑治疗依从性，按年龄、淋巴结状态和试验分层，并在非乳腺癌相关原因时记为删失）计算风险比（RRs）。
二、研究结果
1. 总体疗效
汇总所有试验数据后，延长AIT治疗组较停止辅助治疗组的复发率显著降低27%（RR=0.73，95%CI 0.67-0.80，P<0.0001）。
2. 按既往治疗方案分组分析
由于治疗效果在既往仅接受5年他莫昔芬的患者中显著优于既往已接受AIT治疗（既往接受他莫昔芬序贯AIT治疗[两种药物的平均疗程均不足 5 年]或既往接受至少5年AIT治疗）的患者（P=0.0055），因此按既往治疗方案（既往仅接受他莫昔芬治疗/既往已接受AIT治疗）进行亚组分析：
既往仅接受他莫昔芬治疗亚组：将患者分配至延长AIT治疗组后，0-4年内的复发风险显著降低44%（RR=0.56，95%CI 0.46-0.67，P<0.0001），但由于两项最大规模试验早期出现广泛交叉治疗，导致后续随访数据不足，无法评估长期疗效。
既往已接受AIT治疗亚组（中位随访8.1年）：将患者分配至延长5年AIT治疗相较于延长2-3年AIT治疗，显示出更显著且更明确的疗效，延长AIT治疗时长与复发风险降低呈高度显著且近似线性的正相关关系（0年、2.5年与5年治疗的线性趋势检验：χ²₁=27.1，P<0.00001；非线性趋势检验：χ²₁=0.2，P=0.66，图1）。
图1. 既往已接受AIT治疗亚组中，继续延长2-3年 vs 停止辅助治疗或延长5年AIT治疗 vs 停止辅助治疗对复发或远处复发RR的影响
图2显示了按不同延长AIT治疗时长对应的总体复发、远处复发及乳腺癌死亡风险。数据显示，在排除其他原因死亡的假设条件下，在延长治疗开始后的10年内，延长5年AIT治疗组与停止辅助治疗组的总体复发风险显著降低29%，复发率分别为11.6% vs 15.2%（RR=0.71，95%CI 0.61-0.81，P<0.00001），远处复发风险显著降低27%，复发率分别为6.6% vs 8.6%（RR=0.73，95%CI 0.61-0.88，P=0.0010），乳腺癌死亡率降幅未达统计学显著性，分别为4.4% vs 5.0%（RR=0.90，95%CI 0.70-1.15，P=0.40）。全因死亡率未见显著降低（RR=0.99，95%CI 0.86-1.14，P=0.89）。复发风险的降低主要出现在治疗分组后的第2至4年，且延长5年AIT治疗比延长2-3年AIT治疗的复发风险降低效果持续时间更长。
图2. 既往已接受AIT治疗亚组中，继续延长2-3年 vs 停止辅助治疗或延长5年AIT治疗 vs 停止辅助治疗对总体复发、远处复发及乳腺癌死亡率的影响
3. 初始已完成 5 年 AIT 治疗的患者继续延长5年的疗效
在当前临床实践中，许多绝经后女性在接受初始辅助治疗的同时，还会接受5年的辅助AIT治疗。研究在4项试验中已完成5年辅助AIT治疗的5710例患者中比较继续延长5年AIT治疗与停止辅助治疗的疗效（AIT总治疗时长对比：10年 vs 5年）。中位随访7.1年的数据显示，在延长治疗开始后的10年内，总体复发风险显著降低26%，复发率分别为12.2% vs 15.4%（RR=0.74，95%CI 0.63–0.88，P=0.0005）；远处复发风险显著降低25%，复发率分别为6.9% vs 8.8%（RR=0.75，95%CI 0.60–0.93，P=0.0082）；乳腺癌死亡率降幅未达统计学显著性，分别为4.3% vs 4.7%（RR=0.92，95%CI 0.68–1.23，P=0.55）。肿瘤特征对第5-15年相对复发风险降低比例无明确影响，但由于淋巴结阳性患者的基线复发风险更高，因此与接受5年AIT治疗相比，接受10年AIT治疗的患者中，淋巴结阳性患者的复发率绝对降幅（16.3% vs 20.1%）大于淋巴结阴性患者（9.1% vs 11.8%）（图3）。
图3. 针对既往已完成5年AIT治疗的患者，继续延长5年AIT治疗或停止辅助治疗对总体复发、远处复发的影响
三、安全性
对于既往已接受AIT治疗的患者，心血管疾病死亡率（68 例死亡 vs 70 例死亡，非致死性血管事件数据有限）及所有非乳腺癌原因死亡率均无差异；骨折发生率显著增加，延长5年AIT治疗导致5年骨折发生率从3.4%增加到4.6%（RR=1.35，95%CI 1.13-1.61，P=0.0009）（图4）。
图4. 针对既往接受AIT治疗的患者，继续延长2-3年 vs 停止辅助治疗或延长5年AIT治疗 vs 停止辅助治疗对非乳腺癌死亡率及骨折发生率的影响
在两项针对既往接受AIT治疗的患者继续延长5年AIT治疗的安慰剂对照试验中，AIT组和安慰剂组分别有39.0%（1138/2918例）和37.6%（1098/2923例）的患者未依从随机分配的治疗方案，其中分别有8.3%（241/2918例）和6.0%（175/2923例）的患者因不良事件停药；30.7%（897/2918例）和31.6%（923/2923例）的患者因其他原因停药，且多数停药发生在治疗第一年。在非安慰剂对照试验中，继续分配至延长AIT治疗组的患者停药率同样较高，但这些试验采用开放标签对照组，可能对症状报告存在偏倚。
总结
本项荟萃分析表明，延长5年AIT治疗可使远处复发率降低约四分之一，且治疗后未增加其他原因导致的死亡风险。由于部分患者对分配治疗方案的不依从及随访时间有限，其对乳腺癌死亡率的相对降低幅度尚不确定。正在接受AIT治疗的女性患者可基于自身出现症状性不良反应的情况，并结合临床医师对骨密度的评估结果，综合权衡延长AIT治疗的绝对获益与风险。远处复发风险的降低所带来的绝对获益程度，取决于后续复发的预后因素、其他治疗方案（如CDK4/6抑制剂）的应用以及治疗依从性。
尽管ER阳性早期乳腺癌疗效因多种因素持续改善，降低了延长AIT治疗的预期绝对获益，但值得关注的是，对于已完成5年AIT治疗的患者，继续延长5年治疗仍能将远处复发风险降低25%。这一发现为当前及未来的治疗决策提供了重要依据。
参考文献
- Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG). Electronic address: [email protected]; Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG). Extending the duration of endocrine treatment for early breast cancer: patient-level meta-analysis of 12 randomised trials of aromatase inhibitors in 22 031 postmenopausal women already treated with at least 5 years of endocrine therapy[J]. Lancet. 2025 Aug 9;406(10503):603-614.
