希必可 (阿布昔替尼)
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【药品名称】
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通用名称: 阿布昔替尼片

商品名称:希必可® / CIBINQO®

英文名称:Abrocitinib Tablets

汉语拼音:Abuxitini Pian

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【成份】
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本品主要成份为:阿布昔替尼

化学名称:N-{(1s,3s)-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)环丁基}丙烷-1-磺酰胺

化学结构式:

分子式: C14H21N5O2S

分子量: 323.42

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【性状】
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本品为薄膜衣片,除去包衣后显白色或类白色。

50mg:为粉色椭圆形薄膜衣片,一面刻有“ABR 50”字样,另一面刻有“PFE”字样。

100mg:为粉色圆形薄膜衣片,一面刻有“ABR 100”字样,另一面刻有“PFE”字样。

200mg:为粉色椭圆形薄膜衣片,一面刻有“ABR 200”字样,另一面刻有“PFE”字样。

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【适应症】
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本品适用于对其他系统治疗(如激素或生物制剂)应答不佳或不适宜上述治疗的难治性、中重度 特应性皮炎成人患者。

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【规格】
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(1)50 mg;(2)100 mg;(3)200 mg

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【用法用量】
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阿布昔替尼 片应由具有本品适应症诊断和治疗经验的医生发起,并在其指导下使用。

使用限制:不建议将本品与其他 JAK 抑制剂、生物免疫调节剂或其他免疫抑制剂联合使用。

用量

本品的推荐剂量为 100 mg 每日一次。如果每日一次口服 100 mg 本品未实现充分应答,考虑将

剂量增加至 200mg 每日一次(可短期使用,≤12 周)。如果在剂量增加至每日一次 200 mg 后发现未达到充分应答,则停用本品。应使用所需的最低有效剂量以维持应答。

年龄≥65 岁的患者用药参见【老年用药】,年龄≥ 75 岁患者的数据有限。

肾功能损伤或肝功能损伤患者的推荐剂量

肾功能损伤

表1提供了对肾损伤患者的本品的剂量建议,在轻度和中度肾损伤患者中,如果在 12 周后未实现充分应答,可将本品的剂量加倍。

表1肾损伤患者的剂量建议

肾损伤分期 估计肾小球滤过率 ( eGFR) 1 剂量
轻度 60 – 89 mL/分钟 阿布昔替尼片 100 mg 每日一次
中度 30 – 59 mL/分钟 阿布昔替尼片 50 mg 每日一次
重度 2 15 – 29 mL/分钟 不建议使用
终末期肾病 2(ESRD) <15 mL/分钟

1 将通过调整肾病患者饮食 (MDRD) 公式来估算肾小球滤过率。

2 重度肾损伤和终末期肾病包括接受肾脏替代治疗的患者。

肝功能损伤

不建议重度肝损伤患者使用本品。对于轻度(Child Pugh A 级)或中度(Child Pugh B 级)肝功能损伤患者无需调整剂量。

用法

应在每天大致相同的时间口服阿布昔替尼,每日一次,可与食物同服或不同服。如有漏服,应建议患者尽快补服该剂量。如果与下一次服药时间间隔不到 12 小时,则患者不应服用漏服的剂量,此后按常规计划时间继续用药。

如果服用阿布昔替尼时出现恶心,随餐服用可能会改善恶心。

阿布昔替尼片应整片用水吞服。阿布昔替尼片不可压碎、切开或咀嚼服用。

联合外用治疗

本品可与或不与外用糖皮质激素联合使用。

起始给药

如果患者的血小板计数<150 x 103/mm3、淋巴细胞绝对计数(ALC)<0.5 x 103/mm3、中性粒细胞绝对计数(ANC)<1 x 103/mm3 或血红蛋白值<8 g/dL,则不应开始阿布昔替尼治疗(参见【注意事项】)。

药物间相互作用

对于正在服用强效细胞色素 P450 (CYP) 2C19 抑制剂(例如氟伏沙明、氟康唑)的患者,如果常规剂量为 100 mg 或 200 mg 阿布昔替尼每日一次,剂量应分别减少 50%至 50 mg 或 100 mg 每日一次。不建议将阿布昔替尼与强效 CYP 酶诱导剂(例如利福平)联合使用。

暂停给药

严重感染或机会性感染

如果患者发生严重或机会性感染,请停止本品治疗并控制感染。在重新开始本品治疗之前,应仔细考虑使用本品治疗的风险和获益。(参见【注意事项】)。

血液学异常

表 2 总结了因实验室检测异常而停用本品的建议。

表2 因实验室检测异常而停用阿布昔替尼的建议>

实验室措施 建议
血小板计数 <50,000/mm3 停用阿布昔替尼并监测CBC直至血小板计数 >100,000/mm3
ALC <500/mm3 如果 ALC <500/mm3,则应暂时停止治疗,如 ALC恢复到该值以 上,可重新开始治疗。
ANC <1000/mm3 如果 ANC <1000/mm3,则应暂时停止治疗,如ANC恢复到该值以 上,可重新开始治疗。
Hb 值<8 g/dL 如果 Hb 低于 8 g/dL,则应暂时停止治疗,一旦 Hb 恢复到该值 以上,可重新开始治疗。

缩略词:ALC=淋巴细胞绝对计数;ANC=中性粒细胞绝对计数;CBC=全血细胞计数;Hb=血红蛋 白

建议在基线时、治疗开始后 4 周和剂量增加后 4 周进行 CBC 评估。对于发生血液学异常的接 受长期本品治疗的患者,可延长实验室评估(参见【注意事项】)。

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【不良反应】
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以下有临床意义的不良反应在说明书的其他部分进行描述:

  • 严重感染(参见【注意事项】
  • 死亡(参见【注意事项】
  • 恶性肿瘤(参见【注意事项】
  • 主要心血管不良事件(参见【注意事项】
  • 血栓形成(参见【注意事项】
  • 实验室检查异常(参见【注意事项】

临床试验经验

由于临床试验在不同的条件下完成,在一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接和其他药物的临床试验中的不良反应发生率相比较,且未必反映实际应用中的不良反应发生率。

安全特性总结

在特应性皮炎临床研究中,共有 3128 例受试者接受阿布昔替尼治疗,共计暴露为 2089 患者年。有 994 例受试者暴露于阿布昔替尼至少 48 周。对五项安慰剂对照研究(703 例受试者接受 100 mg 每日一次,684 例受试者接受 200 mg 每日一次,438 例受试者接受安慰剂)进行了整合,以评估与安慰剂相比长达 16 周的阿布昔替尼安全性。

最常报告的不良反应是恶心 (15.1%)、头痛 (7.9%)、痤疮 (4.8%)、单纯疱疹 (4.2%)、血磷酸肌酸激酶升高 (3.8%)、呕吐 (3.5%)、头晕 (3.4%) 和上腹痛 (2.2%)。最常见的严重不良反应是感染 (0.3%)(参见【注意事项】)。

表 3 按系统器官分类和频率列出特应性皮炎临床研究中观察到的不良反应,采用以下分类:非常常见 (≥ 1/10)、常见(≥ 1/100 至< 1/10)、不常见(≥ 1/1,000 至< 1/100)、罕见(≥ 1/10,000 至< 1/1,000)、非常罕见 (< 1/10,000)。在每个频率分组中,不良反应按严重程度递减的次序排列。

表 3. 不良反应

系统器官分类 非常常见 常见 不常见
感染及侵染类疾病  

单纯疱疹 a

带状疱疹 b

肺炎
血液及淋巴系统疾病    

血小板减少症

淋巴细胞减少症

代谢及营养类疾病     高脂血症 c
神经系统疾病  

头痛

头晕

 
血管与淋巴管类疾病     静脉血栓事件(包括肺 栓塞)d
胃肠系统疾病 恶心

呕吐

上腹痛

   
皮肤及皮下组织类疾病   痤疮  
检查   磷酸肌酸激酶升高 > 5 × ULNe  

a. 单纯疱疹包括口腔疱疹、眼单纯疱疹、生殖器疱疹和疱疹性皮炎。

b. 带状疱疹包括眼带状疱疹。

c. 高脂血症包括血脂异常和高胆固醇血症。

d. 静脉血栓事件包括深静脉血栓形成。

e. 包括实验室监测期间检测到的变化(见下文)。

特定不良反应说明

感染

在长达 16 周的安慰剂对照研究中,接受安慰剂治疗的受试者中有 27.4%报告了感染,接受阿布昔替尼 100 mg 和 200 mg 治疗的受试者中分别有 34.9%和 34.8%报告了感染。大多数感染为轻度或中度。

严重感染

在长达 16 周的安慰剂对照研究中,严重感染的发生率为安慰剂组 1.81/100 患者年,100mg 组3.32/100 患者年,200mg 组 1.12/100 患者年。

在接受阿布昔替尼治疗的所有受试者中(包括长期扩展研究),32 例接受阿布昔替尼 100 mg 治疗的受试者(2.43/100 患者年)和 41 例接受阿布昔替尼 200 mg 治疗的受试者(2.32/100 患者年)报告了严重感染。最常报告的严重感染为单纯疱疹、带状疱疹和肺炎。

机会性感染

观察到的机会性感染多为带状疱疹病例(0.97/100 患者年),多为多皮区受累的皮肤带状疱疹。在接受阿布昔替尼治疗的所有受试者中(包括长期扩展研究),31 例接受阿布昔替尼 100 mg 治疗的受试者(2.39/100 患者年)和 80 例接受阿布昔替尼 200 mg 治疗的受试者(4.65/100 患者年)报告了带状疱疹感染。多数带状疱疹病例为轻度或中度。

≥65 岁的受试者中带状疱疹的发生率(7.40/100 患者年)高于 18 至 65 岁以下受试者(3.44/100患者年)和 18 岁以下受试者(2.12/100 患者年)。基线时为重度特应性皮炎的受试者中带状疱疹发生率(4.93/100 患者年)高于基线时为中度特应性皮炎的受试者(2.49/100 患者年)。

血栓事件(包括肺栓塞)

在接受阿布昔替尼治疗的所有受试者中(包括长期扩展研究),4 例受试者(0.13/100 患者年)报告了肺栓塞(PE),其中 3 例受试者接受了阿布昔替尼 200 mg 的治疗。还有 3 例接受阿布昔替尼200 mg 治疗的受试者(0.17/100 患者年)报告了深静脉血栓(DVT)事件。

血小板减少症

在长达 16 周的安慰剂对照研究中, 阿布昔替尼治疗与剂量相关的血小板计数下降有关。观察到其对血小板计数的最大影响发生于治疗后的 4 周内,此后尽管继续治疗,血小板计数可恢复至基线水平。有 1 例(0.1%)暴露于阿布昔替尼 200 mg 的受试者报告了经复查确认的血小板计数<50 x 103 /mm3, 接受阿布昔替尼 100 mg 或安慰剂治疗的受试者没有报告此类事件。

在暴露于阿布昔替尼的所有受试者中(包括长期扩展研究),3 例受试者(0.1%)报告了经复查确 认的血小板计数<50 x 103 /mm3,均为接受阿布昔替尼 200 mg 治疗的受试者。

淋巴细胞减少症

在长达 16周的安慰剂对照研究中,2 例(0.3%)接受阿布昔替尼 200 mg 治疗的受试者出现经复查 确认的 ALC<0.5 x 103 /mm3,接受阿布昔替尼 100 mg 或安慰剂治疗的受试者没有报告此类事件。这两例事件均发生在暴露后的前 4 周。

在暴露于阿布昔替尼的所有受试者中(包括长期扩展研究),0.3%接受 200mg 治疗的受试者和 0.1%接受 100mg 治疗的受试者报告了经复查确认的ALC<0.5×103/mm3,大多数为≥65 岁的受试者。

血脂升高

在长达 16 周的安慰剂对照研究中,与安慰剂相比,第 4 周时低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)、总胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-c)较基线变化百分比出现剂量相关性增加,且一直维持至治疗期最 终访视。与安慰剂组受试者相比,Abrocitinib 组受试者的 LDL/HDL 比值未发生有意义的变化。0.4% 暴露于阿布昔替尼100 mg 的受试者、0.6%暴露于 200mg 的受试者和 0%暴露于安慰剂的受试者发生 了高脂血症相关事件。

磷酸肌酸激酶(CPK)升高

在长达 16 周的安慰剂对照研究中,1.8%接受安慰剂治疗的受试者、1.8%接受 100mg阿布昔替尼 治疗的受试者和 3.8%接受 200 mg 阿布昔替尼治疗的受试者报告了血 CPK 升高事件(>5×ULN)。大多数升高事件均为一过性事件,且均未导致停药。

在暴露于阿布昔替尼的所有受试者中(包括长期扩展研究), 1 例接受 200 mg 阿布昔替尼治疗的受试者报告了横纹肌溶解。

恶心

在长达 16 周的安慰剂对照研究中,1.8%接受安慰剂治疗的受试者报告了恶心,接受 100mg 和 200mg 阿布昔替尼治疗的受试者中分别有 6.3%和 15.1%报告了恶心。0.4%接受阿布昔替尼治疗的受试者因为恶心停药。在发生恶心的受试者中,63.5%的受试者在治疗第一周开始出现恶心。恶心的中位持续时间为 15 天。大多数病例的严重程度为轻度至中度。

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【禁忌】
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对本品活性成分或任何辅料成分有超敏反应者。

活动性严重系统性感染,包括结核病。

重度肝功能损伤患者。

妊娠和哺乳期。

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【注意事项】
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严重感染

接受阿布昔替尼治疗的受试者曾报告过严重感染。临床研究中最常见的严重感染为单纯疱疹、带 状疱疹和肺炎(参见【不良反应】)。在接受 JAK 抑制剂治疗炎症性疾病的患者中,已发生导致住 院或死亡的严重感染,包括结核病以及细菌、侵袭性真菌、病毒和其他机会性感染。

在有下列情况的患者中开始本品治疗之前,应考虑治疗的风险和获益: • 患有慢性或复发性感染

  • 曾有结核病接触史
  • 具有严重或机会性感染史
  • 曾在结核病或分枝杆菌流行地区居住或旅游 • 患有可能易于受感染的基础性疾病

使用阿布昔替尼治疗期间及治疗后应密切监测患者是否出现感染体征和症状。本品给药期间及给 药后,应密切监测患者是否出现了感染体征或症状。如果患者发生严重或机会性感染,请停止本品治 疗,并进行全面的诊断性检查和适当的抗感染治疗。在重新开始本品疗之前,应仔细考虑治疗的风险 和获益。

结核病

在开始阿布昔替尼治疗前,应对患者进行结核病 (TB) 筛查,并考虑每年对TB 高度流行区域的 患者进行筛查。阿布昔替尼不应用于患有活动性TB 的患者。对于新诊断为潜伏性TB 或既往未经充 分治疗的潜伏性 TB 的患者,或潜伏性 TB 检测结果为阴性但感染 TB 风险高的患者,应在开始阿 布昔替尼治疗前开始潜伏性TB 的预防性治疗。应监测患者是否出现 TB 体征和症状,包括在治疗开 始之前潜伏性 TB 感染检测结果为阴性的患者。

病毒再活化

阿布昔替尼的临床研究中报告了病毒再活化,包括疱疹病毒再活化的病例(例如带状疱疹、单纯
疱疹)(参见【不良反应】)。带状疱疹感染的发生率在65 岁及以上患者中更高(参见【不良反应】)。 如果患者出现带状疱疹,应考虑中断本品治疗,直至带状疱疹缓解。

在接受 JAK 抑制剂的患者中报告了乙型肝炎病毒 (HBV) 再活化。在开始阿布昔替尼治疗之前 以及治疗期间,应按照临床指南进行病毒性肝炎筛查和再活化监测。不建议将阿布昔替尼 用于活动 性乙型肝炎或丙型肝炎患者。使用本品治疗期间应监测非活动性 HBV 患者的 HBV DNA 表达。如 果在使用本品治疗期间检测到HBV DNA,请咨询肝脏专科医师。

疫苗接种

不建议在阿布昔替尼治疗期间或即将开始治疗前接种减毒活疫苗。在开始阿布昔替尼治疗前,建议患者根据现行免疫接种指南完善所有的免疫接种,包括预防性带状疱疹疫苗接种。避免在本品治疗 之前、期间和之后立即接种活疫苗。

死亡

一项在 50 岁及以上且至少有一个心血管风险因素的类风湿关节炎 (RA) 患者中使用另一种 JAK 抑制剂的大型、随机、上市后安全性研究中,与 TNF 抑制剂相比,观察到 JAK 抑制剂治疗患 者的全因死亡率较高,包括心源性猝死。本品尚未经批准用于 RA 患者。在开始或继续使用本品治疗 之前,应考虑个体患者的获益和风险。

恶性肿瘤(包括非黑色素瘤皮肤癌)

在阿布昔替尼临床研究中观察到恶性肿瘤,包括非黑色素瘤皮肤癌(NMSC)。临床数据不足以评 估阿布昔替尼暴露与发生恶性肿瘤之间的潜在关系。长期安全性评估正在进行中。

对皮肤癌高危患者定期进行皮肤检查。应通过穿防护服和使用广谱防晒霜来限制日光和紫外线暴 露。

接受用于治疗炎症性疾病的 JAK 抑制剂的患者发生了包括淋巴瘤在内的恶性肿瘤。一项在 RA 患者中使用另一种 JAK 抑制剂的大型、随机、上市后安全性研究中,与接受 TNF 抑制剂治疗的患 者相比,接受 JAK 抑制剂治疗的患者的恶性肿瘤(不包括NMSC)的发生率更高。本品尚未经批准 用于 RA 患者。与接受 TNF 抑制剂治疗的患者相比,接受 JAK 抑制剂治疗的患者的淋巴瘤发生率 更高。与接受 TNF 抑制剂治疗的吸烟者相比,接受 JAK 抑制剂治疗的当前或既往吸烟者的肺癌发 生率更高。在这项研究中,当前或既往吸烟者的总体恶性肿瘤风险额外增加。

在开始或继续使用本品治疗之前,应考虑个体患者的获益和风险,特别是在已知恶性肿瘤(成功 治疗的 NMSC 除外)患者、治疗期间发生恶性肿瘤的患者以及当前或既往吸烟患者中。

主要心血管不良事件

在使用阿布昔替尼治疗特应性皮炎的临床研究中报告了主要心血管不良事件(参见【不良反应】)。 一项在 50 岁及以上且至少有一个心血管风险因素的 RA 患者中使用另一种 JAK 抑制剂的大型、随 机、上市后安全性研究中,与使用 TNF 抑制剂治疗的患者相比,观察到 JAK 抑制剂治疗患者的主 要心血管不良事件 (MACE) 的发生率较高,定义为心源性死亡、非致命性心肌梗塞 (MI) 和非致命 性卒中。本品尚未经批准用于 RA 患者。当前或既往吸烟患者的风险额外增加。

在开始或继续本品治疗之前,应考虑个体患者的获益和风险,特别是在当前或既往吸烟患者以及 有其他心血管风险因素的患者中。应告知患者严重心血管事件的症状及其应对措施。在发生过心肌梗 塞或卒中的患者中停止本品治疗。

血栓形成

在阿布昔替尼治疗特应性皮炎的临床研究中,观察到受试者发生深静脉血栓形成(DVT)和肺栓 塞(PE)(参见【不良反应】)。

接受 JAK 抑制剂用于治疗炎症性疾病的患者中已报告血栓形成,包括 DVT、PE 和动脉血栓形 成。这些不良反应很多是严重的,有些甚至导致死亡。

一项在 50 岁及以上且至少有一个心血管风险因素的 RA 患者中使用另一种 JAK 抑制剂的大 型、随机、上市后安全性研究中,与接受 TNF 抑制剂治疗的患者相比,观察到血栓形成、DVT 和 PE 的发生率更高。本品尚未经批准用于 RA 患者。

应避免将本品用于血栓形成风险可能增加的患者。在确定患者的DVT/PE 风险时应考虑的风险因 素包括年龄较大、肥胖、DVT/PE 病史、凝血功能异常、使用复方激素避孕药或激素替代疗法、接受 大手术或长期制动的患者。如果出现DVT/PE 的临床特征,应停止阿布昔替尼治疗,立即对患者进行 评估,并进行适当的治疗。

实验室检查异常

血液学异常

阿布昔替尼治疗与血小板减少症和淋巴细胞减少症的发生率增加有关(参见【不良反应】)。如 果患者的血小板计数<150 x 103/mm3、ALC<0.5 x 103/mm3、ANC<1 x 103/mm3 或血红蛋白值<8 g/dL, 则不应开始阿布昔替尼治疗(参见【用法用量】)。应在开始阿布昔替尼治疗4 周后,对患者进行血 小板计数和ALC 监测,并在此后根据常规患者管理进行监测(参见【不良反应】)。某些实验室检 查异常需要终止本品治疗(参见【用法用量】)。

脂类升高

接受阿布昔替尼治疗的患者曾报告了血脂参数出现剂量依赖性升高(参见【不良反应】)。应在 开始阿布昔替尼治疗后大约4 周时评估血脂参数,之后根据高血脂临床指南进行管理。尚未确定这些 血脂参数升高对心血管疾病发病率和死亡率的影响。

肾功能损伤

与肾功能正常的患者(eGFR≥90mL/min)相比,接受阿布昔替尼治疗的重度(eGFR<30 mL/min)或中度(eGFR 30 至<60 mL/min)肾功能损伤患者的阿布昔替尼活性成分AUCinf 增加。因此在重度 (eGFR<30 mL/min) 或中度(eGFR 30 至<60 mL/min)肾功能损伤患者中,阿布昔替尼的推荐剂量应 减少50%。对于轻度肾功能损伤(肌酐清除率60 至<90 mL/min)的患者无需调整剂量(参见【用法 用量】)。

尚未在接受肾脏替代治疗的ESRD 患者中对阿布昔替尼进行评估(参见【用法用量】)。在III 期 临床试验中,没有在基线肌酐清除率小于40 mL/min 的特应性皮炎患者中评估阿布昔替尼的使用。

肝功能损伤

与正常肝功能患者相比,接受阿布昔替尼治疗的轻度(Child Pugh A 级)或中度(Child Pugh B 级)肝功能损伤患者阿布昔替尼活性成分AUCinf 相似。因此在轻度(Child Pugh A 级)或中度(Child Pugh B 级)肝功能损伤患者中,不需要调整剂量。在临床研究中,未在重度(Child Pugh C 级)肝功 能不全患者或活动性乙型肝炎或丙型肝炎筛查阳性的患者中对阿布昔替尼进行评估(参见【用法用量】)。

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【孕妇和哺乳期妇女用药】
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妊娠期

风险总结 

有关妊娠女性使用阿布昔替尼的人体数据有限,不足以评估与药物相关的主要出生缺陷或流产风 险。在胚胎-胎仔发育研究中,在器官形成期间对妊娠大鼠经口给予阿布昔替尼,暴露量等于最大推荐 人用剂量 (MRHD)(200 mg 每日一次)下未结合AUC 的17 倍时可导致胎仔毒性。在胚胎-胎仔发育 研究中,对妊娠家兔经口给予阿布昔替尼,暴露量等于200 mg MRHD 下未结合AUC 的4 倍时未导 致胎仔毒性。在妊娠大鼠的出生前和出生后发育研究中,妊娠期间和哺乳期以大于或等于200 mg 每 天一次MRHD 下未结合AUC 的11 倍的暴露量经口给予阿布昔替尼导致出生后存活率降低和后代体 重降低(参见“数据”)。

适用人群出现严重的出生缺陷和流产的可能的风险尚不明确。所有的妊娠都有一定的出生缺陷, 流产或其他不良后果的风险。在美国一般人群中,经临床确认的妊娠出现主要出生缺陷和流产的背景 风险分别为2–4%和15–20%。

数据

动物数据 参见【药理毒理】

哺乳期

风险总结 

目前尚无阿布昔替尼是否存在于人类乳汁中、对母乳喂养婴儿的影响或对乳汁分泌的影响的相关 数据。阿布昔替尼可分泌至哺乳期大鼠的乳汁中(参见“数据”)。不能排除其对新生儿/婴儿的风险, 故母乳喂养期间不应使用阿布昔替尼。应当充分考虑母乳喂养对婴儿发育和健康的获益,母亲对阿布 昔替尼的临床治疗需求,以及阿布昔替尼或母体疾病情况对母乳喂养孩子的任何潜在不良影响。

数据

动物数据

雌性大鼠在哺乳期第12 天单次经口给予阿布昔替尼10 mg/kg,乳汁中的阿布昔替尼AUC 比血 浆高出大约5 倍。

具有生育能力的女性和男性

避孕

女性

应建议具有生育能力的女性在治疗期间和阿布昔替尼末次给药后1 个月内使用有效的避孕措施。 对于具有生育能力的女性,应考虑进行妊娠计划和预防。

不孕

女性

根据在大鼠中的发现,经口给药阿布昔替尼可能导致具有生育能力的雌性动物的生育能力暂时下 降。停止经口给药阿布昔替尼1 个月后其对雌性大鼠生育能力的这些影响可逆转(参见【药理毒理】)。

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【儿童用药】
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尚未在12 岁以下儿童患者中明确阿布昔替尼的药代动力学、安全性和疗效。

已在 12 至 < 18 岁青少年中进行了阿布昔替尼研究,包括 III 期单独用药研究(MONO-1/2, REGIMEN 研究)、联合治疗研究(TEEN 研究),数据参见【临床试验】。在长期大鼠毒性研究(相 当于人类12 岁及以上)和猴毒性研究(相当于人类8 岁及以上)中对骨骼均没有影响。在幼年大鼠 (相当于人类3 月龄)中发现了骨异常,因此需要长期数据以评估对生长期青少年骨骼发育的影响, 现有数据尚不能完全确定本品在青少年的获益大于风险。

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【老年用药】
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阿布昔替尼研究共入组了145 例65 岁及以上的受试者。

年龄≥65 岁的受试者退出临床研究的比例高于年龄较小的受试者。在暴露于阿布昔替尼的所有受 试者中(包括长期扩展研究),经复查确认的ALC<0.5 x 103/mm3 仅见于≥65 岁的受试者。在≥65 岁受 试者中,血小板计数<75 x 103/mm3 的比例更高。接受阿布昔替尼治疗的≥65 岁受试者(7.40/100 患者 年)的带状疱疹发生率高于18 至<65 岁受试者(3.44/100 患者年)和<18 岁受试者(2.12/100 患者年)。 除上述特征外,在老年受试者中观察到的安全性特征与成人相似。

75 岁以上受试者的数据有限。

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【药物相互作用】
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与其他药物的相互作用及其他形式的相互作用

表4 包括与阿布昔替尼同时给药时具有有临床意义药物相互作用的药物,以及预防或管理这些药 物相互作用的说明。尚未在特应性皮炎患者中研究与强效免疫抑制剂(例如硫唑嘌呤和环孢素)合用 的情况。

表4.与其他药物合用时影响阿布昔替尼的临床相关相互作用

强效CYP2C19 抑制剂(例如氟伏沙明、氟康唑)
临床影响 阿布昔替尼活性成分的暴露量增加
干预 建议减少阿布昔替尼的剂量
(参见【用法用量】【临床研究】
强效CYP2C19CYP2C9 诱导剂(例如利福平)
临床影响 阿布昔替尼活性成分的暴露量降低,可能导致临床反应丧失或降低
干预 不建议与阿布昔替尼合用
(参见【临床研究】
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【药物过量】
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在临床试验中曾进行过最高剂量达800 mg 的阿布昔替尼单次口服给药。尚无阿布昔替尼药物过 量的经验。没有针对阿布昔替尼药物过量的特效解毒药物。药物过量时,建议监测患者是否出现不良 反应相关症状和体征。应予以对症支持性治疗。

健康成人志愿者口服最高达单剂量800 mg 时的药代动力学数据显示,给药剂量的90%以上预期 可在48 小时内被清除。

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【临床试验】
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在4项关键性、随机、双盲、安慰剂对照研究[MONO-1 (NCT03349060)、MONO-2 (NCT03575871)、 COMPARE (NCT03720470)和TEEN (NCT03796676)]中评估了阿布昔替尼单独用药以及与背景外用药 物联合使用的疗效和安全性,共纳入了 1903 例≥12 岁中度至重度特应性皮炎受试者。REGIMEN (NCT03627767)是一项在≥12 岁的中度至重度 AD 受试者中评估阿布昔替尼治疗的有效性和安全性 的III 期、随机停药、双盲、安慰剂对照、多中心、可选择补救复发受试者的研究,共纳入1233 例≥12 岁中度至重度特应性皮炎受试者,其中798 例受试者完成开放性导入期后进入随机分组阶段。中度至 重度特应性皮炎定义为研究者整体评估(IGA)评分≥3,湿疹面积和严重程度指数(EASI)评分≥16,受累 体表面积(BSA) ≥10%,峰值瘙痒数字评估量表(PP-NRS) ≥4。

这些研究中的受试者是对既往外用药物反应不足、在医学上不建议进行外用治疗的或曾接受过系 统性治疗的受试者。在MONO-1、MONO-2 和COMPARE 研究中,超过40%的受试者既往接受过系 统性治疗;在TEEN 研究中,超过25%的受试者既往接受过系统性治疗;在REGIMEN 研究中,59.5% 的受试者既往接受过系统性治疗。在MONO-1 和MONO-2 研究中,6%的受试者接受过度普利尤单抗 治疗;TEEN 研究中,1%的受试者接受过度普利尤单抗治疗;REGIMEN 研究中,4%的受试者接受过 度普利尤单抗治疗;COMPARE 研究不允许纳入有既往度普利尤单抗用药史的受试者。

来自主研究的合格受试者(即,受试者完成了任何关键性资格确定研究的整个治疗期,或完成了 REGIMEN 研究的开放性导入期并且第12 周不符合方案规定的应答标准,或完成了REGIMEN 研究 的完整补救治疗期)能够入组长期扩展研究EXTEND (NCT03422822)。

MONO-1、MONO-2、COMPARE 和TEEN 研究评估了第12 周时的IGA 和EASI-75 应答这一协 同主要终点。MONO-1、MONO-2 和TEEN 研究中的关键次要终点包括第12 周时PP-NRS 的严重程 度改善≥4 分(PP-NRS4)等。REGIMEN 研究在双盲治疗期,评估并比较各组需要补救治疗的中位复发 时间。复发定义为受试者于第 12 周获得的湿疹面积和严重程度指数(EASI)的评分改善至少减少 50%,且研究者整体评估(IGA)评分≥2。关键性、REGIMEN 和长期扩展研究的试验设计汇总见表 5。

表5.临床试验汇总

研究名称(方案类 型)
治疗持续时间
人群
(随机化受试者人 数)
治疗组 主要终点

MONO-1(单独用 药)

12 周

成人和青少年(387)
  • 阿布昔替尼200 mg QD
  • 阿布昔替尼100 mg QD
  • 安慰剂
 

MONO-2(单独用 药)

12 周

成人和青少年(391)
  • 阿布昔替尼200 mg QD 阿布昔替尼100 mg QD 安慰剂

协同主要终点:

  • 第12 周时的IGA 应 答a
  • 第12 周时的EASI-75b 应答

COMPARE(联合 用药)

16 周

成人(838)
  • 阿布昔替尼200 mg QD
  • 阿布昔替尼100 mg QD
  • 安慰剂
  • 度普利尤单抗300 mg Q2W SCe
所有受试者均接受了背景外用药物治疗

TEEN(联合用药)

12 周

青少年(287)
  • 阿布昔替尼200 mg QD
  • 阿布昔替尼100 mg QD
  • 安慰剂

EXTEND(长期扩展研究)

不等

成人和青少年(大约 2,300)
  • 阿布昔替尼200 mg QD
  • 阿布昔替尼100 mg QD

主要终点

  • 长期安全性

REGIMEN(给药 方案)

最多64 周

成人和青少年 (1233),其中798 例 进入随机分组阶段
  • 200 mg QD, 12 周开放性导入期
  • 将应答者随机分配至 200 mg QD、 100 mg QD 或匹配的安慰剂组进行 至多 52 周治疗
  • 达到复发标准的受试者进入 12 周开 放性 200 mg QD ± 外用治疗的补救 治疗期
主要终点:

在双盲治疗期,评估并比 较各组需要补救治疗的中 位复发时间。复发定义为 受试者于第 12 周获得的 EASI 的评分改善至少减 少50%,且IGA 评分≥2

对主要终点进行多重性控制。

缩略语:EASI=湿疹面积和严重程度指数;IGA=研究者整体评估; QD=每天一次;Q2W=每2 周一次;SC=皮下。

a.  IGA 应答定义为IGA 评分达到清除(0)或几乎清除(1)(5 分制量表)且相对于基线下降≥2 分。

b.  EASI-75 应答定义为EASI 相对于基线的改善≥75%。

c.  COMPARE 中的度普利尤单抗治疗:第1 天的初始剂量为600 mg,随后为300 mg Q2W。

临床反应

阿布昔替尼100 mg 或200 mg 每日一次单独用药或与背景外用药物联合治疗可改善特应性皮炎 的客观体征和受试者自报的瘙痒症状。给药方案研究(REGIMEN 研究)中阿布昔替尼组受试者未复 发的比例显著高于安慰剂组。

单独用药研究

在两项关键性单独用药研究(MONO-1、MONO-2)中,与安慰剂组相比,接受阿布昔替尼 100 mg 或200 mg 每日一次的受试者中第12 周时达到IGA 和/或EASI-75 应答的受试者比例显著更高(参见表6)。

与安慰剂组相比,阿布昔替尼100 mg 或200 mg 每日一次治疗组早在第2 周时达到PP-NRS4(定 义为PP-NRS 严重程度改善≥4 分)的受试者比例即显著更高,且持续至第12 周。接受阿布昔替尼100 mg 或200 mg 每日一次的受试者分别在第6 天和第3 天(首次给药后2 天)时达到PP-NRS4 的受试 者比例均高于安慰剂组(参见表 6)。

表6.  第12 周时 阿布昔替尼单独用药的疗效结果

  MONO-1 MONO-2
阿布昔替尼 安慰剂
N=77
阿布昔替尼 安慰剂
N=78
200 mg QD
N=154
100 mg QD
N=156
200 mg QD
N=155
100 mg QD
N=158
  %应答者
(95% CI)
IGA 0或1a 43.8g
(35.9, 51.7)
23.7e
(17.0, 30.4)
7.9
(1.8, 14.0)
38.1g
(30.4, 45.7)
28.4f
(21.3, 35.5)
9.1
(2.7, 15.5)
EASI-75b 62.7g
(55.1, 70.4)
39.7g
(32.1, 47.4)
11.8
(4.6, 19.1)
61.0g
(53.3, 68.7)
44.5g
(36.7, 52.3)
10.4
(3.6, 17.2)
PP-NRS4c,d 57.2g
(48.8, 65.6)
37.7f
(29.2, 46.3)
15.3
(6.6, 24.0)
55.3g
(47.2, 63.5)
45.2g
(37.1, 53.3)
11.5
(4.1, 19.0)

缩略语:CI=置信区间;EASI=湿疹面积和严重程度指数;IGA=研究者整体评估;N=随机化受试者人数;PP-NRS= 峰值瘙痒数字评估量表; QD=每日一次。

a. IGA 应答者定义为IGA 评分达到清除(0)或几乎清除(1)(5 分制量表)且相对于基线下降2 分的受试者。

b. EASI-75 应答者定义为EASI 相对于基线改善≥75%的受试者。

c. 在MONO-1 和MONO-2 研究中,第2 周、第4 周和第8 周时阿布昔替尼200 mg 和100 mg 每日一次治疗组的 PP-NRS4 应答者比例也显著高于安慰剂组。

d. PP-NRS4 应答者是指PP-NRS 相对于基线改善≥4 分的受试者。

e. 与安慰剂相比,多重性控制P<0.01。

f. 与安慰剂相比,多重性控制P<0.001。

g. 与安慰剂相比,多重性控制P<0.0001。

在MONO-1 和MONO-2 研究中,达到EASI-90 或PP-NRS4 的受试者比例的经时变化见图1 和 图2。

图1.MONO-1 和MONO-2 研究中达到EASI-90 的受试者比例的经时变化

缩略语:EASI=湿疹面积和严重程度指数;QD=每天一次。

EASI-90定义为EASI相对于基线改善≥90%。

图2.MONO-1 和MONO-2 研究中达到PP-NRS4 的受试者比例的经时变化

缩略语:PP-NRS=峰值瘙痒数字评估量表;QD=每天一次。

PP-NRS4 应答者是指峰值瘙痒数字评估量表(PP-NRS)相对于基线改善≥4 分的受试者。

MONO-1 和MONO-2 研究中各亚组(例如体重、年龄、性别、人种和既往系统性免疫抑制剂治 疗)的治疗效果与总体研究人群中的结果一致。

在MONO-2 研究中,阿布昔替尼200 mg 治疗组中达到IGA 和EASI-75 应答的中国受试者比例 (经安慰剂校正)在数值上均高于安慰剂组。阿布昔替尼100 mg 治疗组中达到IGA 应答的中国受试 者比例(经安慰剂校正)在数值上高于安慰剂组,但由于分层检验中样本量较小,未观察到阿布昔替 尼100 mg 治疗组在EASI-75 应答方面较安慰剂组的差异。

联合治疗研究

在关键性联合治疗研究(COMPARE)中, 阿布昔替尼100 mg 或200 mg 每日一次治疗组中第12 周时达到IGA 或EASI-75 应答的受试者比例显著高于安慰剂组(见表7)。

阿布昔替尼100 mg 和200 mg 每日一次治疗组分别在第9 天和第4 天时达到PP-NRS4 的受试者 比例均显著高于安慰剂组,且第2 周和第16 周时这两个阿布昔替尼剂量组的这一比例仍显著高于安 慰剂组。

阿布昔替尼200 mg 每天一次治疗组中早在第4 天时达到PP-NRS4 的受试者比例就显著高于度普 利尤单抗组,并且在第2 周时仍显著高于度普利尤单抗组。第2 周时,阿布昔替尼100 mg 每日一次 组与度普利尤单抗组中达到PP-NRS4 的受试者比例相似。

表7.    阿布昔替尼联合外用药物治疗的疗效结果(COMPARE)

  第2周 第12周 第16周
阿布昔替尼 安慰剂
N=131
度普利尤单抗
N=243
阿布昔替尼 安慰剂
N=131
度普利尤单抗
N=243
阿布昔替尼 安慰剂
N=131
度普利尤单抗
N=243
200 mg
N=226
100 mg
N=238
200 mg
N=226
100 mg
N=238
200 mg
N=226
100 mg
N=238
  %应答者
IGA 0或1a 18.4i 15.2h 6.3 4.7 48.4e 36.6e 14.0 36.5 47.5e 34.8e 12.9 38.8
EASI-75b 30.0j 25.4i 10.9 14.0 70.3e 58.7e 27.1 58.1 71.0e 60.3e 30.6 65.5
PP-NRS4c 49.1e,f 31.8d 13.8 26.4 63.1j 47.5i 28.9 54.5 62.8j 47.0h 28.7 57.1

缩略语:EASI=湿疹面积和严重程度指数; N=随机化受试者人数;PBO=安慰剂;PP-NRS=峰值瘙痒数字评估量表。 
a. IGA 应答者定义为IGA 评分达到清除(0)或几乎清除 (1)(5 分制量表)且相对于基线下降≥2 分的受试者。
b. EASI-75 应答者定义为EASI 相对于基线改善≥75%的受试者。 
c. PP-NRS4 应答者是指PP-NRS 相对于基线改善≥4 分的受试者。 
d. 与安慰剂相比,多重性控制P<0.001。
e. 与安慰剂相比,多重性控制P<0.0001。
f. 与度普利尤单抗相比,多重性控制P<0.0001。
仅对任意阿布昔替尼剂量组与度普利尤单抗组之间第2 周时实现PP-NRS4 的受试者比例进行了统计学比较。
g. 与安慰剂相比,名义P<0.05。 
h. 与安慰剂相比,名义P<0.01。 
i. 与安慰剂相比,名义P<0.001。 
j. 与安慰剂相比,名义P<0.0001。

图3 显示了COMPARE 研究中达到EASI-90 或PP-NRS4 的受试者比例的经时变化。

图3.COMPARE 研究中达到A)EASI-90 和B)PP-NRS4 的受试者比例的经时变化

缩略语:EASI=湿疹面积和严重程度指数;PP-NRS=峰值瘙痒数字评估量表;QD=每天一次;Q2W=每2 周一次。
EASI-90 定义为EASI 相对于基线改善≥90%。
PP-NRS4 应答者定义为峰值瘙痒数字评估量表(PP-NRS)相对于基线的改善≥4 分的受试者。

III 期随机、双盲、安慰剂对照研究(TEEN 研究)评价了阿布昔替尼联合背景外用药物治疗的疗 效和安全性。研究纳入了 287 例 12 至 18 岁以下有中度至重度特应性皮炎的受试者,定义为随机 化前基线访视时 IGA 评分 ≥ 3、EASI 评分 ≥16、BSA 受累 ≥10% 和 PP-NRS≥4。既往应答不足 或适合接受系统性治疗的受试者符合入选标准。

在 TEEN 研究中,所有治疗组中 49.1% 的受试者为女性,56.1% 为白种人,33.0% 为亚裔,6.0% 为黑人。中位年龄为 15 岁,重度特应性皮炎(IGA 为 4)受试者的比例为 38.6%。

在TEEN 研究中,阿布昔替尼100 mg 或200 mg 每日一次治疗组中第12 周时达到IGA 或EASI-75 应答的受试者比例显著高于安慰剂组(见表8)。

表8. 第12 周时阿布昔替尼联合外用药物治疗的疗效结果

  TEEN 研究
  阿布昔替尼 安慰剂 N=96
  200 mg QD
N=96
100 mg QD
N=95
  %应答者
IGA 0 或1a 46.2f
(36.1, 56.4)
41.6e
(31.3, 51.8)
24.5
(15.8, 33.2)
EASI-75b 72.0f
(62.9, 81.2)
68.5f
(58.9, 78.2)
41.5
(31.5, 51.4)
PP-NRS4c,d 55.4f
(44.1, 66.7)
52.6h
(41.4, 63.9)
29.8
(20.0, 39.5)

缩略语:CI=置信区间;EASI=湿疹面积和严重程度指数; IGA=研究者整体评估;N=随机化受试者人数;PP-NRS=峰 值瘙痒数字评估量表。
a. IGA 应答者定义为IGA 评分达到清除(0)或几乎清除(1)(5 分制量表)且相对于基线下降2 分的受试者。
b. EASI-7 应答者定义为EASI 相对于基线改善≥75%的受试者。
c. 在TEEN 研究中,第2 周、第4 周和第12 周时 阿布昔替尼200 mg 每日一次治疗组的PP-NRS4 应答者比例也显 著高于安慰剂组。在第2 周时,阿布昔替尼100 mg 每日一次治疗组达到PP-NRS4 的受试者比例显著高于安慰剂 组,但在第4 周时,PP-NRS4 应答者比例在数值上高于安慰剂组,但不具有统计学显著性。
d. PP-NRS4 应答者定义为PP-NRS 相对于基线改善≥4 分的受试者。
e. 与安慰剂相比,多重性控制P<0.01。
f. 与安慰剂相比,多重性控制P<0.0001。
g. 与安慰剂相比,名义P<0.05。
h. 与安慰剂相比,名义P<0.01。

图4 显示了TEEN 研究中达到EASI-90 或PP-NRS4 的受试者比例的经时变化。

图4.TEEN 研究中达到A)EASI-90 和B)PP-NRS4 的受试者比例的经时变化

缩略语:EASI=湿疹面积和严重程度指数;PP-NRS=峰值瘙痒数字评估量表;QD=每天一次。
EASI-90 定义为EASI 相对于基线改善≥90%。
PP-NRS4 应答者定义为峰值瘙痒数字评估量表(PP-NRS)相对于基线的改善≥4 分的受试者。

开放性导入、随机停药研究 (REGIMEN)

与随机分配至安慰剂组(间歇治疗)的受试者相比,阿布昔替尼持续治疗(剂量同导入期剂量,或剂量低于导入期剂量)均具有显著更高的无复发比例。截至第52 周,阿布昔替尼组受试者的无复 发比例(阿布昔替尼200mg 组为81.1%,阿布昔替尼100 mg 组为57.4%)均显著高于安慰剂组(19.1%), 两种阿布昔替尼剂量与安慰剂组相比时p<0.0001(图5)。相对于阿布昔替尼100 mg 组,阿布昔替 尼200 mg 组的无复发比例显著更高(p<0.0001)。截至第 52 周,阿布昔替尼200 mg 组与安慰剂组 之间无复发比例的差异(95% CI)为62.1%(54.9%,69.3%),阿布昔替尼100 mg 组与安慰剂组之 间为38.4%(30.1%,46.6%),阿布昔替尼200 mg 组与阿布昔替尼100 mg 组之间为23.7%(15.2%, 32.2%)。351 例受试者(包括200 mg 组16.2%、100 mg 组39.2%和安慰剂组76.4%)接受了200 mg 阿布昔替尼联合外用药物补救治疗。

图 5. REGIMEN 研究中整体人群至复发时间的Kaplan-Meier 曲线

共计81 例中国受试者进入双盲治疗期。两种阿布昔替尼剂量未发生复发的比例均高于安慰剂组, 并且阿布昔替尼200mg QD 的比例高于阿布昔替尼100mgQD。未发生复发的比例的剂量效应关系(作 为预防复发的疗效指标)与双盲治疗期整体人群报告的结果一致。

表9 REGIMEN 研究双盲治疗期整体人群和中国亚组未发生复发的比例

健康相关结果

在MONO-1、MONO-2、COMPARE、TEEN 和REGIMEN 研究中评估了SCORAD 睡眠视觉模拟 量表(VAS),作为一个次要终点。与安慰剂组相比,这两个阿布昔替尼剂量组在第12 周(MONO-1 研 究、MONO-2 研究和 TEEN 研究)、第 16 周(COMPARE 研究和 REGIMEN 研究),以及第 28 周 (REGIMEN 研究)时均显示出睡眠损失减少。

在MONO-2、COMPARE 和TEEN 研究中评估了夜间瘙痒量表严重程度(NTIS 严重程度),该 量表是一个使用0至10分数字评估量表的单项自我报告工具,评分越高表明夜间瘙痒严重程度越高。 两个阿布昔替尼剂量组,在第2 周时NTIS 严重程度较基线改善≥4 分的应答者比例均高于安慰剂组, 并维持至第12 周。在MONO-2 和COMPARE 研究中,两个阿布昔替尼剂量组首次达到NTIS 严重程 度应答的中位时间均短于安慰剂组。

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【药理毒理】
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药理作用

阿布昔替尼是Janus 激酶(JAK)1 抑制剂。JAK 是一种细胞内酶,介导细胞膜上的细胞因子或 生长因子受体相互作用而产生的信号传导,从而影响细胞造血功能和免疫细胞功能。在信号传导过程 中,JAK 磷酸化并激活信号转导因子和转录活化因子(STAT),后者调节包括基因表达在内的细胞内 活动。阿布昔替尼在JAK1 位点调控信号通路,阻止STAT 的磷酸化和激活。

阿布昔替尼通过阻断三磷酸腺苷(ATP)结合位点可逆性和选择性地抑制JAK1。在酶试验中, 阿布昔替尼对JAK1 的选择性高于其它3 种JAK 同工酶JAK2(28 倍)、JAK3(>340 倍)和酪氨酸激 酶(TYK)2(43倍),甚至比更广泛的激酶组具有更高选择性。在JAK酶成对传导信号(例如JAK1/JAK2、 JAK1/JAK3、JAK1/TYK2、JAK2/JAK2、JAK2/TYK2)的细胞系统中,相对于仅使用JAK2或JAK2/TYK2 的受体,阿布昔替尼优先抑制使用JAK1 的受体介导的细胞因子诱导STAT 磷酸化。目前尚不清楚抑 制特定 JAK 酶与治疗效果之间的相关性。母体化合物和活性代谢物均可抑制细胞因子信号传导且选 择性相似。

阿布昔替尼给药可引起血清炎症标志物的剂量依赖性降低,包括超敏C 反应蛋白(hsCRP)、白 细胞介素-31(IL-31)和胸腺活化调节趋化因子(TARC)。在停药后4 周内,这些变化恢复至接近基 线水平。

毒理研究

遗传毒性

阿布昔替尼的Ames 试验和大鼠体内骨髓微核试验结果为阴性,体外TK6 细胞微核试验中在无 代谢活化条件下结果为阳性。

生殖毒性

在大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验中,经口给予阿布昔替尼30、45、70mg/kg/天。雄性大鼠

于交配前28 天和交配期间给药,与未给药雌性大鼠进行交配,在剂量达70mg/kg/天(以游离药物AUC 计,约为人最大推荐剂量[MRHD] [200mg、每日一次]的26 倍)时,未见对雄性大鼠生育力或精子形 成有影响。雌性大鼠于交配前14 天至妊娠第7 天给药,与未给药雄性大鼠交配,70mg/kg/天(以游 离药物AUC 计,约为MRHD 的26 倍)剂量时对雌性大鼠生育力有不良影响(受孕率、生育力指数、 黄体数和着床位点数降低)。30mg/kg/天(以游离药物AUC 计,约为MRHD 的11 倍)剂量时着床后 丢失率升高、每窝活胎数减少。另一项雌性大鼠生育力试验中,70mg/kg/天剂量下可见类似的对生育 力的不良影响,停药1 个月后这些影响有所恢复。剂量达10mg/kg(以游离药物AUC 计,约为MRHD 的2 倍)时未见对雌性大鼠生育力的影响。

在大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中,大鼠于妊娠第6~17 天经口给予阿布昔替尼10、30 或60mg/kg/ 天,60mg/kg/天(以游离药物AUC 计,约为MRHD 的17 倍)剂量时可见胚胎-胎仔致死性(表现为 晚期吸收胎增加、着床后丢失增加),并可见腹突短小、肋骨增厚和跖骨未骨化发生率增加。30mg/kg/ 天(以游离药物AUC 计,约为MRHD 的11 倍)及以上剂量时,可见第13 肋短肋发生率增加;10mg/kg/ 天(以游离药物AUC 计,约为MRHD 的2.4 倍)剂量时未见骨骼异常。

在兔胚胎-胎仔发育毒性试验中,兔于妊娠第7~19 天经口给予阿布昔替尼10、30、75mg/kg/天, 75mg/kg/天(以游离药物AUC 计,约为MRHD 的4 倍)剂量时,未见对胚胎-胎仔存活率或胎仔形态 发育有影响,但可见前肢趾骨未骨化发生率增加。

在大鼠围产期毒性试验中,大鼠于妊娠第6 天至哺乳期第20 天经口给予阿布昔替尼10、30、 60mg/kg/天,30mg/kg/天(以游离药物AUC 计,约为MRHD 的11 倍)及以上剂量时,可见难产伴有 分娩时间延长以及子代体重降低;60mg/kg/天(以游离药物AUC 计,约为MRHD 的17 倍)剂量时 可见出生后存活率降低。10mg/kg/天(以游离药物AUC 计,约为MRHD 的2.4 倍)剂量时未见母体 毒性或子代发育毒性。

致癌性

在Wistar Han 大鼠2 年经口给药致癌性试验中,经口给予阿布昔替尼3、10、30mg/kg/天,≥10 mg/kg/天(暴露量约大于或等于人在MRHD 时游离药物AUC 的2.8 倍时)剂量时雌性大鼠良性胸腺 瘤发生率升高,并可见胸腺上皮增生的发生率升高。3mg/kg/天(暴露量约相当于人在MRHD 时游离 药物AUC 的0.6 倍)剂量的雌性大鼠以及各剂量(30mg/kg/天剂量下的暴露量约相当于人在MRHD 时游离药物AUC 的14 倍)的雄性大鼠中未观察到致癌性。

在 Tg.rasH2 转基因小鼠 6 个月致癌性试验中,雄性和雌性小鼠分别经口给予阿布昔替尼达 60 mg/kg/天(以游离药物AUC 计,约为MRHD 的0.4 倍)和75 mg/kg/天(以游离药物AUC 计,约为 MRHD 的0.9 倍),未见与给药相关的肿瘤发生率增加,仅在25、75mg/kg/天剂量组雌性动物中观察 到与给药相关的胸腺上皮细胞增生发生率升高。

幼龄动物毒性

在幼龄动物毒性试验中,幼龄大鼠从出生后第 10 天开始(约相当于人类婴儿)持续到出生后第 63 天(约相当于青少年),经口给予阿布昔替尼5、25 和 75 mg/kg/天,可引起胫骨近端和股骨远端 的干骺端原发性骨松质发生可逆的、剂量相关的减少。在所有剂量下,阿布昔替尼对骨骼发育均可产 生不良影响:≥ 5 mg/kg/天(以游离药物AUC 计,为 MRHD 的0.8 倍)时,可引起不可逆的剂量 相关的股骨头偏小或畸形;≥25 mg/kg/天(以游离药物 AUC 计,为MRHD 的 7.2 倍)时,会不可 逆地减小股骨大小并导致足爪旋转不良和肢体损伤;在75 mg/kg/天(以游离药物AUC 计,为MRHD 的 27 倍)剂量下,爪骨折通常对应肢体损伤,在一只雌性动物中观察到胫骨骨折,在较低剂量下所 观察到的不良影响的严重程度和频率也有所增加。在年龄较大动物中未见不可逆的骨骼异常。

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【药代动力学】
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阿布昔替尼的药代动力学特征表现为快速吸收(在1 小时内达到峰值血浆浓度),消除半衰期约 为5 小时。在每日一次给药后48 小时内达到了阿布昔替尼的稳态血浆浓度。

吸收

食物的影响

阿布昔替尼吸收良好,口服吸收超过91%,绝对口服生物利用度约为60%。在最高达400 mg 的 剂量下,阿布昔替尼的Cmax 和AUC 随剂量成比例增加。阿布昔替尼与高脂食物同服对阿布昔替尼暴 露量没有临床相关影响(AUC 和Cmax 分别增加约26%和29%,Tmax 延长2 小时)。在临床试验中, 阿布昔替尼随餐同服或不同服均可(参见【用法用量】)。

分布

在静脉给药后,阿布昔替尼的分布容积约为100 L。循环阿布昔替尼及其活性代谢物M1 和M2 分别约有64%、37%和29%与血浆蛋白结合。阿布昔替尼其活性代谢物主要与白蛋白结合。阿布昔替 尼其活性代谢物在红细胞和血浆之间的分布均匀。

代谢

阿布昔替尼的代谢由多种CYP 酶介导:CYP2C19 (~53%)、 CYP2C9 (~30%)、 CYP3A4 (~11%) 和CYP2B6 (~6%)。在一项人体放射性标记研究中,最常见的循环物质为阿布昔替尼,另外发现3 种 极性单羟基化代谢物:M1(3-羟丙基)、M2(2-羟丙基)和 M4(吡咯烷酮嘧啶)。在这3 种循环代 谢物中,M1 和M2 的JAK 抑制特征与阿布昔替尼相似,而M4 无药理学活性。阿布昔替尼的药理活 性可归因于母体分子(~60%)以及体循环中M1 (~10%) 和 M2 (~30%) 的未结合暴露量。阿布昔替尼、 M1 和M2 的未结合暴露量(分别以摩尔单位表示并根据相对效价进行校正)相加之和称为阿布昔替 尼活性成分。

消除

阿布昔替尼主要通过代谢清除机制消除,仅有不到1%的剂量以原型药形式随尿液排出。阿布昔替尼的代谢物M1、M2 和M4 主要通过尿液排泄,是OAT3 转运蛋白的底物。

在一项纳入12 名中国健康志愿者(18 至55 岁,含)的PK 研究中,阿布昔替尼 200 mg 单次和 多次给药后,在0.5 至3 小时内达血浆峰浓。单次给药和多次给药后的平均终末半衰期分别约为3 和 4 小时。

特殊人群

体重、性别、基因型、人种和年龄

体重、性别、CYP2C19/2C9 基因型、人种和年龄对阿布昔替尼暴露量并无有临床意义的影响。

青少年(12 岁至18 岁以下)

根据群体药代动力学分析,青少年患者的平均阿布昔替尼稳态暴露量估计比相同体重的成人低约30%,成人和青少年患者的暴露量范围相似。平均暴露量的这些差异被认为不具有临床意义。

儿童(年龄 < 12 岁)

阿布昔替尼在12 岁以下患者中的药代动力学尚不明确。

肾损伤

在一项肾功能损伤研究中,重度 (eGFR < 30 mL/min) 和中度(eGFR 30 至 < 60 mL/min)肾功 能损伤患者中阿布昔替尼的活性成分 AUCinf 分别比肾功能正常 (eGFR ≥ 90 mL/min) 患者高出大约 191% 和 110%(参见【用法用量】)。根据这些结果,预期轻度肾功能损伤(肌酐清除率为 60 至 < 90 mL/min)患者中的阿布昔替尼活性成分不会出现有临床意义的增加。个体患者的 eGFR 根据 MDRD 公式估计而得。

尚未在接受肾脏替代治疗的 ESRD 患者中对阿布昔替尼进行评估(参见【用法用量】)。在 III 期临床试验中,没有在基线肌酐清除率值小于 40 mL/min 的特应性皮炎患者中评估阿布昔替尼。

肝损伤

与肝功能正常的患者相比,轻度(Child Pugh A 级)和中度(Child Pugh B 级)肝损伤患者阿布 昔替尼的活性成分 AUCinf 分别下降约 4% 和升高 15%。这些变化不具有临床意义,轻度或中度肝 损伤患者无需调整剂量(参见【用法用量】)。在临床试验中,未在重度(Child Pugh C 级)肝损伤 患者或活动性乙型肝炎或丙型肝炎筛查阳性的患者中对阿布昔替尼进行评估。

药物间相互作用

其他药物影响阿布昔替尼药代动力学的可能性

阿布昔替尼主要通过 CYP2C19 和 CYP2C9 酶代谢,其活性代谢物经肾脏排泄,是有机阴离子 转运蛋白 3 (OAT3) 的底物。因此,阿布昔替尼和/或其活性代谢物的暴露量可能受到可强效抑制或诱 导 CYP2C19 或 CYP2C9 或抑制 OAT3 转运蛋白的药品所影响。根据相关研究结果酌情调整剂量 的说明参见【用法用量】

与 CYP2C19/CYP2C9 抑制剂联合给药

当阿布昔替尼 100 mg 与氟伏沙明(强效 CYP2C19 和中度 CYP3A 抑制剂)或氟康唑(强效 CYP2C19、中度 CYP2C9 和 CYP3A 抑制剂)联合给药时,与单独给药相比,阿布昔替尼活性成分 的暴露量分别增加 91% 和 155%。

与 CYP2C19/CYP2C9 诱导剂联合给药

在利福平(CYP 酶的一种强效诱导剂)多次给药后进行阿布昔替尼200 mg 给药导致阿布昔替尼 活性成分的暴露量降低约 56%。

与 OAT3 抑制剂联合给药

当阿布昔替尼200 mg 与丙磺舒(一种 OAT3 抑制剂)同时给药时,阿布昔替尼活性成分的暴露 量增加约 66%。这没有临床意义,不需要调整剂量。

阿布昔替尼影响其他药物药代动力学的可能性

在体外,阿布昔替尼或其代谢物不是 CYP(CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、 CYP2D6 和 CYP3A4)或尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶 (UGT)(UGT1A1、UGT1A4、UGT1A6、 UGT1A9 和 UGT2B7)的显著抑制剂或诱导剂。在体外,有临床意义浓度下的阿布昔替尼是 P-糖蛋 白 (P-gp)、有机阴离子转运蛋白 (OAT)3、有机阳离子转运蛋白 (OCT)1、多药和毒素化合物外排蛋白 (MATE)1/2K 和乳腺癌耐药蛋白 (BCRP) 的抑制剂,但不是有机阴离子转运多肽 (OATP)1B1/1B3、 胆盐输出泵 (BSEP)、OAT1 或 OCT2 的抑制剂。与阿布昔替尼相比,代谢物不会改变转运蛋白抑制 风险。

在与口服避孕药(例如炔雌醇/左炔诺孕酮)或与 BCRP 和 OAT3(例如瑞舒伐他汀)、MATE1/2K (例如二甲双胍)和 CYP3A4(例如咪达唑仑)底物的药物相互作用研究中,未观察到具有临床意义的阿布昔替尼影响。与单独给药相比,达比加群酯(P-gp 底物)与单剂量阿布昔替尼200 mg 联合给 药使达比加群酯 AUCinf 和 Cmax 分别增加约 53% 和 40%。

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【贮藏】
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密封,不超过30℃保存。

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【包装】
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高密度聚乙烯瓶包装。14 片/瓶,30 片/瓶。

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【有效期】
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24 个月

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【执行标准】
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药品注册标准JX20220035

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【批准文号】
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国药准字HJ20220029

国药准字HJ20220030

国药准字HJ20220031

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【上市许可持有人】
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名 称:Pfizer Inc.

注册地址:235 East 42nd Street, New York, New York 10017, USA

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【生产企业】
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企业名称:Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH

生产地址:Betriebsstatte Freiburg Mooswaldallee 1 79090 Freiburg, Germany

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【境内联系机构】
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名称:辉瑞投资有限公司

地址:北京市东城区朝阳门北大街3-7号五矿广场B座8-13层

邮编:100010

联系方式:010-85167000

产品咨询热线:400 910 0055

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【核准日期】
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2022年04月08日

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药理毒理
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