在世界范围内，乳腺癌是女性癌症相关死亡的第二大原因。30% 的早期乳腺癌患者可在一生中发生肿瘤转移。在肿瘤转移过程中，常报道肿瘤原发灶与转移灶受体及亚型不一致的情况，进而可影响患者肿瘤重复活检、方案变更、治疗方案匹配性与远期预后。转移灶重复活检作为筛查受体不一致性的方法，临床应用受到多因素限制，而基因检测相关方法在乳腺癌转移灶受体识别及指导乳腺癌治疗方面可能具有一定应用潜力。本文总结乳腺癌转移灶受体变化、分型变化的现状，以及筛查方面的研究与展望，以供临床医生参考。
一. 乳腺癌原发/转移灶之间的受体不一致率
从免疫组织化学（IHC）角度来看，乳腺肿瘤可依据雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体（HER）不同的表达情况归类至不同分子分型，这些分型影响乳腺癌个体化治疗方案的制定。对此，Aurilio 等和 Schrijver 等分别开展了两项独立的 Meta 分析，从不同维度报道了乳腺癌患者转移前后受体不一致率。
1. 乳腺癌原发/转移灶之间受体不一致率：两项 Meta 分析结果相似，转移前后病灶的 ER、PR 及HER 不一致率分别为 20%、33%、8%和 19.3%、30.9%、10.3%。
2. 转化方向方面：Schrijver 等人的 Meta 分析显示，ER、PR 及 HER 由阳转阴的转化率分别为22.5%、49.4%和21.3%；由阴转阳的转化率为 21.5%、15.9%和9.5%。
3. 在累及部位方面：Schrijver 等人的 Meta 分析显示，骨（29.3%）、脑（20.8%）转移患者 ER 不一致率高于肝转移（14.3%）患者。肝（47%）、骨（42.7%） 转移患者PR不一致率高于脑转移（23.3%）患者。HER 不一致率在累及转移部位方面未见明显差异。
二. 乳腺癌原发/转移灶之间受体不一致的相关机制
乳腺癌原发/转移灶之间受体不一致既可能归因于诊断技术问题，也可能反映了乳腺肿瘤的生物特性，或二者兼有。
1. 诊断技术方面
首先，受体不一致性可由 IHC 技术在肿瘤组织染色及可重复性上的差异而引起。其次也与肿瘤转移部位相关，如在乳腺癌骨转移中，受脱钙相关技术问题影响，转移前后肿瘤组织表现显著的受体不一致性。其三，这种受体不一致性也和活检时选用不同病理标本采样方法（粗针/细针穿刺/手术）有关。
2. 肿瘤的生物特性方面
二代测序（NGS）结果显示肿瘤内/肿瘤间异质性很高，该结论支持“受体不一致性可能是克隆基因组进化的证据”这一假设。肿瘤异质性也可归因于肿瘤受选择性治疗压力而诱导的“克隆进化”，或原发肿瘤中未发现，但在转移灶中显著表达的小型亚克隆细胞群。后者如 Hilton 等开展的一项前瞻性研究结果显示：肿瘤原发灶与转移灶之间 ER 受体不一致，但诸多骨部位相关转移灶之间受体完全一致，表明存在自原发肿瘤中分化而来的显性克隆亚群。此外，生物漂移机制也可解释肿瘤异质性，即肿瘤细胞可能因在肿瘤微环境中新获得的生物特征，导致其可通过循环和淋巴系统促进转移。
三. 乳腺癌原发/转移灶之间受体不一致与肿瘤内源性分子亚型转换
乳腺肿瘤除在 IHC 维度表现出 ER、PR 及 HER 受体不一致以外，还在 NGS 相关研究中发现肿瘤内源性分子亚型转换。乳腺肿瘤的内源性分子亚型依据 PAM50 基因表达情况的差异而分为五种，即：正常样型、Luminal A 型、Luminal B 型、HER2 富集（HER2-E）型和基底细胞型。
研究显示，IHC 报告的受体不一致与肿瘤内源性分子亚型的转换并非完全重叠，且后者更加频繁。这种分子亚型转换以及受体不一致情况在 Luminal 型肿瘤中表现最为明显，且亚型转换可能与 ER-HER2 受体串扰相关。ER-HER2 受体串扰机制常发生在 ER 及 HER2 阳性乳腺癌，且内分泌治疗或抗HER2 靶向治疗耐药的患者中。这种串扰表现为——ER表达可抑制 HER2 通路激活的磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）通路；而 HER2 过表达可导致 ER 表达相关基因（ESR1）高甲基化而丢失。
四. 乳腺癌原发/转移灶之间受体不一致对肿瘤重复活检、治疗及预后的影响
在临床上，肿瘤重复活检可发现乳腺癌原发/转移灶之间的受体存在的不一致性，但具体临床意义尚需进一步研究确定。此外这种不一致性与肿瘤治疗相关，并可直接或间接影响患者预后。
1. 重复活检与治疗方案的变更
对患者乳腺癌转移灶重新行 IHC 检查，有助于确定患者是否存在原发灶/转移灶之间受体不一致情况，并可能导致后续治疗方案变动。一项汇总分析（纳入 DESTINY 和 BRITS 两项研究）共纳入患者289例，旨在评估转移性乳腺癌活检手段的临床影响。研究显示，转移性乳腺癌患者中有14.9%经重新活检评估后改变了管理方案。后续需进一步大型前瞻性研究充分随访患者治疗反应及生存率相关指标，以评估重复活检的临床意义。
2. 肿瘤治疗与受体不一致的关系
治疗暴露可通过直接效应或克隆选择机制，诱导肿瘤自原发至转移过程中的受体表达丢失。该结论有多项研究佐证，但也有研究提示不同结果。Niikura 等研究发现，患者HER不一致率与是否接受化疗相关，而与是否接受曲妥珠单抗（一种抗 HER2 单克隆抗体）无关。此外，受 ER-HER2 受体串扰机制影响，肿瘤细胞中ER和HER2可能随着内分泌治疗或抗 HER2 靶向治疗而“交替”表达，内分泌治疗清除 ER/PR 阳性肿瘤细胞可导致 ER/PR 阴性肿瘤细胞转移。然而相关结果并非总是一致的，如在ChangeHER试验中，纳入接受帕妥珠单抗（一种抗 HER2 单克隆抗体）和/或恩美曲妥珠单抗（一种靶向 HER2 的抗体药物偶联物）治疗的转移性 HER2 阳性乳腺癌患者 491 例，其中20.7%患者 HER2 表达增加。
3. 治疗方案变更与否对患者预后的影响
相关研究显示，受体不一致性本身，以及“患者转移肿瘤新的分子特征与既往治疗方案不匹配”均可影响患者远期生存，但治疗方案变更后对患者结局的影响尚不明确。一项 Meta 分析显示，乳腺癌患者复发肿瘤中 ER、PR 丢失与患者总生存期（OS）指标恶化相关，另一项回顾性分析显示乳腺癌转移前后受体不一致患者的生存结局较差，且可能与患者靶向治疗不匹配相关。而在 DESTINY 和 BRITS 研究的汇总分析中，对乳腺癌转移前后受体不一致且变更治疗方案的患者，研究并未明确治疗方案变更对患者结局的影响。
五. 对乳腺癌原发/转移灶之间受体不一致的筛查研究现状及未来展望
肿瘤重复活检在临床应用中面临多方问题，包括检查本身的创伤性，技术及成本方面限制，以及检查结果受时间和检查部位的限制等。微创液体活检是一种转移性肿瘤活检的替代方案。在机制层面，该方法通过循环游离肿瘤 DNA（cfDNA）或循环肿瘤细胞（CTC）的平行测序，以评估肿瘤基因组改变情况；在标本类型层面，该方法有望提供相较与大块转移肿瘤组织而言细胞比例不同的样本，具有一定的潜在临床应用价值。且由于 cfDNA 和 CTC 源于体内所有的恶性病变，因此该方法也有望尝试评估乳腺肿瘤的异质性。但目前该方法在应用上也存在技术及成本方面的限制，尚需进一步研究支持。
大型全球研究（AURORA）体现了分子筛查对转移性乳腺癌的潜在益处。该研究利用高覆盖度靶向基因及 RNA 测序，分析原发性/转移性乳腺肿瘤样本的异质性、克隆进化及转录变化情况，旨在提高对转移性乳腺肿瘤遗传突变的理解，研究初步结果显示：超过一半的患者的分子变化可与现有靶向治疗相匹配。此外，另有多项利用基因检测及基因分析方法指导转移性乳腺癌治疗的研究正在进行中，以期在未来为转移性乳腺癌规范治疗提供新的临床决策工具。
总结
乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤，30%患者可在一生中发生转移，且可能面临转移肿瘤中 ER、PR 及 HER 表达相较原发肿瘤不一致，以及更高频次的内源性分子亚型转换情况。这种不一致性与肿瘤治疗关系密切，并可直接或间接影响患者预后，因此患者出现转移后往往需重复活检。当前的重复活检手段在临床应用中面临诸多限制，而微创液体活检作为替代方案具有潜在应用价值，但仍需进一步研究支持。此外，分子筛查与基因检测也有望在未来为转移性乳腺癌规范治疗提供新的决策工具。
参考文献
Dowling GP, Keelan S, Cosgrove NS, et al. Receptor Discordance in Metastatic Breast Cancer; a review of clinical and genetic subtype alterations from primary to metastatic disease. Breast Cancer Res Treat. 2024 Oct;207(3):471-476.
文档编号：PP-UNP-CHN-1046 有效期至：2027-1-6
