前列腺癌是男性中仅次于肺癌的第二大常见癌症。全球每年约有140万新发病例和37.5万死亡病例，在男性恶性肿瘤中发病率居第二位，死亡率居第五位。转移性去势敏感性前列腺癌（mCSPC）可表现为原发疾病，也可由局限性前列腺癌局部治疗后复发所致。在西方人群中，mCSPC约占新诊断病例的15%。半个多世纪以来，雄激素剥夺治疗（ADT）一直是mCSPC的治疗方案“金标准”。尽管ADT在缓解肿瘤相关症状、降低肿瘤标志物水平和缩小肿瘤方面初始疗效显著，但几乎所有患者最终都会产生治疗耐药性。近年来，多项里程碑式临床试验研发出了用于mCSPC患者的新型治疗药物，并已投入临床应用。此外，具有预后意义的基因组改变相关研究也取得了进展[1]。基于此，本文综述了mCSPC的病理生理机制、现有治疗的循证证据和最新研究发现，并对未来展望进行探讨，以飨读者。
一. mCSPC的病理生理机制
1.1. 雄激素受体（AR）信号通路在mCSPC发生发展中的作用
AR信号通路在前列腺及其他男性生殖器官的生理和病理中发挥着关键作用。该通路不仅参与细胞分化与生长的正常生理过程，更在前列腺癌的发生发展中起关键推动作用，即持续激活的AR信号通路能够维持前列腺癌细胞的存活并使其进展。AR是一种110 kDa的蛋白质，由位于X染色体上的AR基因编码。AR包含四个重要功能区域：N-末端转录激活域（NTD）、DNA结合域（DBD）、铰链区和配体结合域（LBD）。这些区域共同协作，使得AR能够在雄激素（如睾酮或DHT）的刺激下，从细胞质转移到细胞核，调控靶基因的转录，从而参与细胞分化和生长的正常过程[2]。
AR信号通路在前列腺癌的发生发展中占据核心地位，并成为抗肿瘤治疗的重要靶点。尽管大多数患者初期对ADT产生应答，但仍有患者最终会进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。既往多项研究表明，去势治疗期间AR信号通路仍持续激活，这主要源于多种治疗耐药机制的出现，例如AR剪接变体的结构性激活、AR基因扩增和/或体细胞点突变的存在[2]。
1.2. 肿瘤微环境在mCSPC发生发展中的作用
前列腺癌的发生与其周围的微环境相互作用密切相关。前列腺癌微环境由免疫细胞、血管系统、基质细胞和微生物等多种成分组成，这些成分相互作用，形成了一个高度动态且相互关联的生态系统 。深入理解这一复杂网络的结构与功能，对阐明前列腺癌的发病机制至关重要[3]。
在前列腺癌中，肿瘤微环境（TME）具有显著的层级性和多样性。免疫细胞种类丰富且功能多样，其中特定的 T 淋巴细胞亚群对免疫监视和抗肿瘤反应至关重要。血管内皮生长因子（VEGF）家族作为血管生成通路的重要组成部分，与肿瘤的血液供应和营养输送密切相关，直接影响肿瘤的生长和扩散。基质细胞则通过调节细胞外基质（ECM）进而影响肿瘤的侵袭和转移过程。此外，微生物群与前列腺癌之间的关联仍有待进一步探索。未来，随着单细胞测序等新技术的应用，有望更精准地揭示前列腺癌微环境的复杂构成与动态变化。这对全面理解前列腺癌生物学特性，以及为未来治疗策略的研发奠定坚实基础具有重大意义[3]。
1.3. 癌症干细胞（CSCs）在mCSPC发生发展中的作用
CSCs是一类具有自我更新能力、并能产生异质性肿瘤细胞的特殊肿瘤细胞。这类细胞通过模拟免疫细胞、血管内皮细胞或淋巴管生成细胞来支持肿瘤生长，从而促进治疗抵抗。在前列腺癌中，CSCs参与肿瘤发生、局部侵袭和转移过程，并推动疾病进展[4]。
CD44是前列腺癌CSCs的候选标志物之一。CD44作为一种细胞表面跨膜糖蛋白，其变异剪接形式（CD44v）向标准形式（CD44s）的转换会影响前列腺癌进展、上皮间质转化（EMT）及干细胞特性。与CD44阴性前列腺癌细胞相比，CD44阳性细胞具有更强的增殖能力、克隆形成能力、致癌性及转移潜力。临床研究发现，CD44阳性前列腺癌干细胞在转移性样本中的检出率高于原发癌组织样本。此外，前列腺癌CSCs还通过 Notch、SHH、TGF-β、Wnt、STAT3、AKT 和 EGFR 等多条信号通路调控自身的增殖、迁移、侵袭及耐药行为。这些信号通路的异常激活与前列腺癌进展密切相关，因此成为潜在的治疗靶点[4]。
1.4. 磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN）缺失在mCSPC发生发展中的作用
PTEN作为双特异性磷酸酶，主要通过将PIP3转化为PIP2来抑制PI3K-AKT-mTOR信号通路，从而调控细胞凋亡、增殖、代谢和侵袭等过程。PTEN失活（如基因缺失）导致PI3K-AKT通路持续激活，促进肿瘤进展。值得注意的是，PTEN还具有PI3K非依赖性功能，包括调节DNA修复、染色体稳定性和免疫微环境（如通过干扰素响应通路影响抗肿瘤免疫）。动物模型显示，PTEN缺失与去势抵抗相关，并可与其他基因异常（如ERG重排）协同加速肿瘤发展[5]。
1.5. 同源重组修复（HRR）基因突变在mCSPC发生发展中的作用
绝大多数脱氧核糖核酸（DNA）损伤可以通过DNA损伤应答得到及时有效的修复。其中，DNA双链断裂是严重的DNA损伤，其修复主要依赖于HRR途径。HRR以同源DNA序列作为模板合成新的DNA序列，该过程高度保真并需要多种关键蛋白参与。当同源重组缺陷时，细胞通过非同源末端连接的方式直接连接DNA双链断裂的末端来介导修复过程，这一过程可能引起断裂位点或周围DNA序列的缺失或突变，进而造成基因组不稳定[6]。在转移性前列腺癌中，约23%-27%的患者存在胚系或体细胞来源的 DNA 损伤应答基因改变，这些基因直接或间接参与HRR。其中部分基因突变（如BRCA2）与不良预后及快速进展为mCRPC密切相关。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1和2（PARP1/2）通过结合单链断裂在 DNA 修复中发挥关键作用。当PARP1/2活性被抑制时，未被修复的单链断裂会持续存在，导致复制叉停滞并转化为双链断裂，而双链断裂需依赖同源重组通路进行修复。因此，当肿瘤存在HRR基因突变时，PARP催化活性的抑制将使双链断裂无法被有效修复，最终通过“合成致死“效应引发肿瘤细胞死亡。临床前研究已证实，携带BRCA1/2 等 HRR 基因突变可增强肿瘤对PARP 抑制剂的敏感性[7]。
二. 当前治疗现状和未满足需求
尽管ADT仍是mCSPC治疗基石，但随着新型治疗药物的问世，其治疗管理已变得日益复杂。早在十年前，新诊断的转移性前列腺癌患者通常仅接受ADT治疗，直至疾病进展后才启用二线治疗。然而，关键临床试验结果表明，在ADT基础上早期联合雄激素受体信号抑制剂（ARSIs）能够显著提升患者生存率。ARSIs药物主要包括醋酸阿比特龙、恩扎卢胺、阿帕他胺和达罗他胺[8]。
醋酸阿比特龙是阿比特龙的前体药物，能不可逆地抑制 CYP17A1 酶。该酶对睾丸、肾上腺及肿瘤微环境中的雄激素生物合成至关重要。通过阻断 CYP17A1，阿比特龙可将睾酮水平降至极低，不仅增强了 ADT 已有的抑制作用，还能靶向清除可能驱动肿瘤生长的残余雄激素来源。基于LATITUDE与STAMPEDE研究结果，醋酸阿比特龙联合ADT已成为新诊断mCSPC患者的一线治疗选择（表1）[8]。
表1. 醋酸阿比特龙治疗mCSPC相关关键临床试验数据汇总
研究 | LATITUDE 研究[8] | STAMPEDE研究(队列G) [8,9] |
|---|---|---|
研究设计 | III期、双盲、随机对照试验 | 多臂多阶段（MAMS）随机对照试验 |
患者人群 | 新诊断高危mCSPC；其高危标准定义为至少满足以下两项：格里森评分≥8分、存在≥3处骨转移病灶、或存在可测量的内脏转移。 | 局部晚期或转移性激素初治前列腺癌 |
干预方案 | ADT+醋酸阿比特龙+低剂量泼尼松 | ADT+醋酸阿比特龙+低剂量泼尼松 |
对照方案 | ADT+安慰剂 | 标准治疗（SOC） |
主要终点 | 总生存期（OS）和影像学无进展生存期（rPFS） | OS |
主要结果 | 醋酸阿比特龙组较安慰剂组的OS和rPFS显著延长：中位OS分别为53.3个月 vs 36.6个月（HR=0.66，P<0.0001）；中位rPFS分别为33个月 vs 14.8个月（HR=0.47，P<0.001） | 醋酸阿比特龙组较SOC组显著改善OS，3年OS率分别为83% vs 76%（HR=0.63, 95%CI：0.52～0.76，P＜0.001） |
关键结论 | ADT+醋酸阿比特龙+低剂量泼尼松方案显著改善高危mCSPC患者的OS与rPFS | 与SOC组相比，ADT+醋酸阿比特龙+低剂量泼尼松组具有显著生存优势，降低37%死亡风险 |
恩扎卢胺、阿帕他胺及达罗他胺均为第二代ARSIs，其可阻断AR信号通路的多个关键环节，包括抑制雄激素与AR的结合、阻止AR的核转位以及干扰AR与DNA的结合[8]。第二代雄激素受体抑制剂的疗效已通过关键临床试验获得充分验证（表2）。
表2. 第二代雄激素受体抑制剂治疗mCSPC相关关键临床试验数据汇总
药物 | 恩扎卢胺 | 阿帕他胺 | 达罗他胺 | ||
|---|---|---|---|---|---|
关键研究 | ENZAMET 研究[8] | ARCHES 研究[8] | TITAN 研究[8] | ARASENS 研究[8] | ARANOTE 研究[8] |
研究设计 | 开放标签、III期、随机对照试验 | III期、双盲、随机对照试验 | III期、随机对照试验 | III期、双盲、随机对照试验 | III期、随机对照试验 |
患者人群 | mCSPC | mCSPC | mCSPC | mCSPC | 不适合早期多西他赛治疗的mCSPC患者 |
干预方案 | 恩扎卢胺+ADT±早期多西他赛 | 恩扎卢胺+ADT | 阿帕他胺 + ADT | 达罗他胺 + ADT + 多西他赛 | 达罗他胺 + ADT |
对照方案 | 第一代雄激素受体抑制剂+ADT±早期多西他赛 | 安慰剂 + ADT | 安慰剂 + ADT | 安慰剂 + ADT + 多西他赛 | 安慰剂 + ADT |
主要终点 | OS | rPFS | rPFS和OS | OS | rPFS |
主要结果 | 中位随访34个月后，恩扎卢胺组患者的死亡风险较第一代雄激素受体抑制剂组显著降低（HR=0.67；P=0.002） | 中位随访14.4个月，恩扎卢胺组较安慰剂组显著改善rPFS（HR=0.39；P<0.001）；后续完整数据分析进一步确认了其OS获益（HR=0.66，95%CI：0.53-0.81）。 | 中位随访22.7个月，阿帕他胺组的rPFS（HR=0.48；P<0.001）和OS（HR=0.67；P=0.005）均显著优于安慰剂组：由于疗效差异显著，研究提前揭盲并允许对照组患者交叉接受阿帕他胺治疗。经交叉调整后的最终分析显示，OS风险比进一步提升至0.52（P<0.0001） | 达罗他胺组较安慰剂组显著改善OS，中位OS分别为未达到 vs 48.9个月（HR=0.68；P<0.001） | 首次分析显示，达罗他胺组较安慰剂组显著改善rPFS，中位rPFS分别为未达到 vs 25.0个月（HR=0.54；P<0.0001）；OS数据目前尚未成熟 |
关键结论 | 恩扎卢胺联合ADT显著改善mCSPC患者的OS；早期联用多西他赛可能减弱OS获益并增加不良反应 | 该研究中rPFS的显著改善为恩扎卢胺+ADT方案的获批提供了关键依据 | 基于这项大型随机对照试验的结果，阿帕他胺+ADT已成为初治mCSPC患者新的标准治疗选择 | 证实达罗他胺 + ADT + 多西他赛在mCSPC患者中的生存获益 | 达罗他胺+ADT在不适合多西他赛治疗的mCSPC患者中显示rPFS获益 |
综上所述，随着ARSIs药物的普遍应用， mCSPC患者的预后已显著改善。然而，疾病进展仍无法避免。目前相关研究仍在持续探索新的治疗策略，以期进一步延缓疾病进展、延长患者生存期并改善生活质量[8]。关于驱动前列腺癌疾病进展与治疗耐药的分子改变及其潜在预后意义的研究文献正日益丰富。多项研究已发现多个分子通路存在异常改变，包括AR信号通路、PTEN基因及HRR基因在内的多条分子通路。未来mCSPC治疗的关键在于通过分子检测评估肿瘤的生物学行为特征，从而为临床策略优化提供精准依据[1]。
三. 未来展望：个体化精准治疗策略进展
3.1. 携带HRR基因突变mCSPC的治疗策略
目前有两项III期研究正在评估PARP抑制剂与ARSIs的潜在治疗协同作用，可能为携带HRR基因突变的mCSPC患者提供新的治疗选择。
AMPLITUDE是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期多中心国际研究，共纳入696例携带HRR基因突变的mCSPC患者，按1:1比例随机分配至尼拉帕利+醋酸阿比特龙加泼尼松（AAP）+ADT组和安慰剂+AAP+ADT组。患者既往接受的ADT治疗不超过6个月和/或多西他赛治疗不超过6个周期和/或AAP治疗不超过45天。主要研究终点为rPFS，次要终点包括症状进展时间、OS和安全性。截至数据截止时（2025年1月），研究已达到预设的主要终点：整体人群中，尼拉帕利组的中位rPFS尚未达到，而安慰剂组为29.5个月（HR=0.63，95%CI：0.49-0.80，P=0.0001）。BRCA1/2突变亚组中，rPFS改善更加显著（HR=0.52，95%CI：0.37-0.72，P<0.0001）。次要终点方面，尼拉帕利组较安慰剂组显著延缓症状进展时间（HR=0.50，95%CI：0.36-0.69，P<0.0001），在BRCA1/2突变亚组中 HR 为0.44（95%CI：0.29-0.68，P=0.0001）。初步OS数据尚不成熟，但已观察到改善趋势：总体人群 HR 为0.79（95%CI：0.59-1.04，P=0.10）；BRCA1/2亚组 HR 为0.75（95%CI：0.51-1.11，P=0.15）。安全性方面，尼拉帕利组较安慰剂组的≥3级治疗期间出现的不良事件（TEAE）发生率更高（75% vs 59%），最常见的≥3级TEAE为贫血（29% vs 5%）与高血压（27% vs 18%）。因TEAE导致治疗中断比例也略高（15% vs 10%），但整体安全性良好，未观察到新的毒性信号。AMPLITUDE研究为HRR基因突变的mCSPC患者提供了坚实的证据基础，支持尼拉帕利联合AAP作为潜在新一线治疗方案[10]。
3.2. PTEN缺失mCSPC的治疗策略
PTEN缺失与患者不良预后密切相关。Capivasertib是一种强效、选择性抑制剂，可同时抑制所有三种AKT亚型（AKT1/2/3）的活性。CAPItello-281是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究，纳入1012例新诊断PTEN缺失转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者，按1:1比例随机分配至Capivasertib+醋酸阿比特龙/泼尼松+ADT组或安慰剂+醋酸阿比特龙/泼尼松+ADT组。主要终点为研究者评估的rPFS，关键次要终点为OS，研究还在更严格的PTEN缺失阈值亚组中进行了事后探索性rPFS分析[11]。
研究结果显示，CAPItello-281研究达到主要终点，Capivasertib组较安慰剂组可显著延长患者的中位rPFS，研究者评估的中位rPFS分别为33.2个月 vs 25.7个月（HR=0.81，95%CI：0.66-0.98，P=0.034）。主要研究终点rPFS在具有临床意义的预设亚组中也观察到一致的临床获益趋势。在更严格的PTEN缺失标准下（≥95%至100%肿瘤细胞缺失），rPFS获益进一步增加， HR 从0.75降至0.68。在OS方面，中期分析显示Capivasertib组的OS在数值上呈现优势（HR=0.90, 95%CI：0.71-1.15），但未达统计学显著性（P=0.401）。安全性分析显示，Capivasertib组具有整体可控的安全性，两组间分别有67%和40.4%的患者发生≥3级不良事件（AE），Capivasertib组最常见的≥3级AE为皮疹和高血糖，与AKT抑制剂相关的预期不良事件一致。CAPItello-281研究首次证实AKT抑制剂在PTEN缺失mHSPC中的疗效，为这一高危亚组带来突破性治疗方向[11]。
3.3. PSMA阳性mCSPC的治疗策略
PSMAddition 是首个评估靶向放射性配体疗在PSMA阳性mHSPC中应用的开放标签、前瞻性、随机分组Ⅲ期研究，共纳入1144例患者按1:1比例随机分配至 177Lu-PSMA-617+ADT+雄激素受体通路抑制剂（ARPI）组和ADT+ARPI组。研究的主要终点为独立盲态审查委员会（BIRC）评估的rPFS，关键次要终点为OS[12]。
研究结果显示，相较于ADT+ARPI组，177Lu-PSMA-617 组显著延长rPFS（HR = 0.72；95% CI: 0.58-0.90，P=0.002），并且在各亚组展现出一致的 rPFS 获益。而在关键次要终点方面，尽管在本次中期分析中 OS 数据尚未完全成熟，但 177Lu-PSMA-617 组的OS 已呈现出获益趋势（HR = 0.84; 95% CI: 0.63-1.13，P=0.125）。安全性方面，177Lu-PSMA-617 组的安全性特征与既往研究报告的一致，未发现新的安全性信号，其中≥3级AEs发生率分别为50.7%和43.0%。研究中两组患者至生活质量和疼痛恶化时间均无显著差异。PSMAddition试验的成功将意味着 177Lu-PSMA-617+ADT+ ARPI有潜力成为PSMA阳性mHSPC患者的一线治疗新选择[12]。
3.4. EZH2抑制剂在mCSPC中的应用
E2F信号通路的增强会驱动EZH2（可能还包括EZH1）的功能活性，进而引发包括染色质修饰在内的生物学改变。EZH2可通过非经典功能驱动AR信号传导，并调节细胞谱系可塑性；而抑制EZH2则能恢复肿瘤对ARPI的敏感性[13]。
总结
目前，以 ADT 为基础的联合治疗方案是mCSPC患者的标准治疗选择，mCSPC虽可通过新型内分泌治疗改善患者生存预后，但疾病进展仍不可避免。当前，具有明确预后指导价值及治疗意义的基因组改变相关研究已取得重要突破，同时新药研发、联合治疗方案优化及多模式治疗策略探索也推动了mCSPC治疗领域的进步。此外，多项正在进行的临床试验正从不同维度深化治疗认知。然而，领域内仍缺乏直接比较不同强化治疗方案的头对头临床试验。展望未来，mCSPC治疗的关键方向将是个体化精准医疗，即通过分子检测全面评估肿瘤的生物学行为特征，从而为临床治疗决策的精准优化提供核心依据。
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