【GIST前沿·新时空】胃肠间质瘤基因检测的临床意义(四)

发布日期： 2021-03-10

关于胃肠间质瘤（GIST）基因检测的临床意义我们已经讲了三次，今天我们继续这个话题，看一看基因检测对于胃肠间质瘤患者治疗方面的有哪些意义。因为内容较多，需要分两个部分来阐述。

临床上所有的GIST患者分为两类：一类是原发性GIST患者，首次确诊GIST且没有发现有转移病灶；一类是复发转移性GIST患者，首次确诊GIST时已经发现有转移，或原发性GIST患者手术切除后出现复发。所有这些GIST患者的治疗分两个方面，一方面是手术治疗（包括射频、放疗等），一方面是靶向药物治疗（图一）。无论是复发转移性GIST患者还是原发性GIST患者，其靶向药物治疗的疗效都和基因突变结果有密切的关系。弄清这其中的关系，首先各位患者要弄清自己是哪一类的患者，处于第几线的治疗。

图一胃肠间质瘤患者的分类以及治疗措施

首先来看复发转移性GIST患者的一线治疗。CSCO推荐（表一）所有没有基因检测结果的复发转移性GIST患者的一线治疗都使用伊马替尼，400mg/天，直至病情进展或不能耐受，不能无故停药。

表一复发转移性GIST一线治疗（CSCO 2020）

但如果有了基因检测结果，医生就可以给出更为精准的治疗指导意见。下面是集中最常见的原发性基因突变一线治疗的药物和剂量的选择：

KIT Exon11突变（约占所有患者的65%），仍然是推荐使用伊马替尼，400mg/天。
KIT Exon9突变（约占所有患者的10%），推荐的药物仍然是伊马替尼，但剂量建议800mg/天。KIT Exon9突变的复发转移性GIST患者使用高剂量伊马替尼有几点说明。
KIT Exon9突变的复发转移性GIST患者使用高剂量伊马替尼治疗是因为62005和S0033两个国际III期临床研究中，都不是用安慰剂组，而是用800mg/天的高剂量组。整体上使用800mg/天并没有使复发转移性GIST患者的一线治疗获得更好的疗效，但对于KIT Exon9突变的患者两组之间的疗效还是有差别的，显然使用800mg/天伊马替尼的对照组疗效更好。但值得注意的是即使高剂量组取得比常规剂量组更好的疗效，KIT Exon9突变的复发转移性GIST患者整体疗效还是不如KIT Exon11突变的患者。（图二）

图二 KIT Exon9突变的复发转移性GIST患者高剂量需要伊马替尼治疗

CSCO推荐中国患者KIT Exon9突变的复发转移性GIST患者使用600mg/天的高剂量，原因是考虑到中国患者使用800mg/天伊马替尼后副作用不能耐受的比较多。北京大学肿瘤医院李健教授团队的回顾性资料²提示了600mg/天的伊马替尼对于中国KIT Exon9突变的复发转移性GIST患者的疗效也能达到国外800mg/天伊马替尼的水平，但其证据级别不如国外推荐的高。
PDGFRA Exon18 D842V（以下简称D842V，约占所有患者的5%），推荐的药物是阿伐替尼，300mg/天。既往的研究提示D842V突变的GIST对于伊马替尼耐药，该类基因突变的复发转移性患者无药可治。2020年新上市的美国Blueprint Medicines研发的阿伐替尼对于D842V患者有无以伦比的治疗效果，从最新的资料³可以看出91%的患者可以获得肿瘤的明显退缩，98%的患者可以获得疾病的稳定，且持续时间平均超过27个月。
野生型（约占所有患者的10%）。该类患者推荐的药物仍然是伊马替尼，400mg/天。但目前随着对野生型GIST研究的深入，也发现野生型存在不同类型的基因突变（当然不是KIT或PDGFRA突变）。如果通过基因检测发现野生型GIST存在SDH（琥珀酸脱氢酶）突变或NF1（神经纤维瘤病-1）突变，那么伊马替尼400mg/天不能控制病情，这点值得注意。

基因突变的结果对于复发转移性GIST的一线靶向药物治疗的另一个影响是疗效的判断⁴。同样是伊马替尼治疗，如果是KIT Exon11突变，会有82.7%的患者临床获益（至少疾病稳定），其中63.6%的患者获得客观缓解（肿瘤直径缩小30%以上）（表二），且持续时间平均为25个月（图三）。但如果是KIT Exon9突变，虽然也有76%的患者临床获益，但仅有37.5%的患者获得客观缓解，且持续时间平均为17个月。