今天这一期来具体谈谈复发转移性胃肠间质瘤（GIST）的靶向药物治疗。如上一期所说，目前复发转移性GIST靶向药物治疗还是分线治疗的，也就是说按一线、二线、三线和四线药物逐步应用下去，暂时还没有像肺癌那样根据不同的基因突变情况，选用不同的药物治疗方案的情况。
Tips：
所谓“一线、二线、三线、四线”是指药物使用的先后顺序，而并非“一代、二代、三代、四代”药物。虽然后线药物进入临床治疗的时期比前线药物更晚一点，但我们不能简单地认为后线药物比前线药物更好。
从临床数据和现实情况来看，一线药物伊马替尼是治疗复发转移性GIST的所有药物的重中之重，也是决定复发转移性GIST患者总生存时间长短的最为重要的决定因素，重要性没有之一。过去二十年来一直如此，在今后的相当长的一段时间内也不会有太大的改变。所以充分理解和研究伊马替尼在复发转移性GIST治疗中的方方面面，对制定正确的治疗策略至关重要。
Part 1. 背景——无靶向药物时代的GIST治疗困境
在伊马替尼用于治疗GIST以前，复发转移性GIST仍是一个非常凶险的疾病。这表现在两个方面：
其一是传统的化疗没有效果，比如常用于胃肠道肿瘤化疗的多柔比星（doxorubicin）治疗的反应率小于5%1。
其二是由于没有很好的治疗手段，复发转移性GIST治疗结果非常差。如果原发性GIST切除后一旦出现复发，那么中位生存期为9-12个月。而如果确诊时就有转移的GIST患者，中位生存期也仅有20个月左右2。
Part 2. 零号病人的出现
1996年，一个50岁的健康女性因胃肿物伴腹腔多发种植转移切除了近端胃和大网膜，胃的原发肿块有两个，直径分别是10cm和6.5cm，标本被病理证实为胃肠间质瘤，核分裂>20/10HPF。术后2年内患者由于肿瘤复发，又接受了两次手术治疗，期间还使用包括多柔比星在内的4种化疗药物和干扰素的治疗，但肿瘤依然不受控制地生长。
2000年3月，患者接受了代号为STI-571的伊马替尼的治疗，剂量为每次400mg，每天口服一次。基线MRI提示共有28个肝转移病灶，最大肝转移病灶横截面为112.5cm2（相互垂直的轴的乘积）。经过8个月的治疗，28个肝转移病灶中有6个病灶消失，最大肝转移病灶横截面缩小为28cm2，如图一所示3。
图一. 上腹部增强磁共振成像的T1加权图像
A：治疗前；B治疗4周时；C治疗8个月时
Part 3. I期临床研究
伊马替尼成功治疗复发转移性GIST的“零号病人”后，伊马替尼上市前的I期临床研究很快于2000年8月开始，这是个单臂的研究（无对照组）4。入组的患者共40名，36名GIST患者和4名非GIST患者。8名患者服用伊马替尼400毫克每天一次，8名患者服用300毫克，每天两次，16名患者服用400毫克，每天两次，8人接受500毫克，每天两次。从药物安全性上来说，在500毫克，每天两次的治疗组中62.5%的患者出现了剂量限制性毒副作用，包括恶心、呕吐、水肿或皮疹。所以研究认为，400毫克每天两次的伊马替尼治疗是可以耐受的治疗剂量。从药物的治疗效果来看，89%的GIST患者出现了肿瘤退缩，69%的GIST患者肿瘤退缩比例超过20%，81%的GIST患者在9个月后治疗仍然有效果。
可以看出，伊马替尼初期的临床研究取得了远超出预期的临床治疗效果，而其毒副作用也远比既往细胞毒性的化疗要更加轻微。所以该药后续的II期和III期临床研究接踵而至，为最终药物上市奠定了坚实的数据基础，这一点我们下一次继续分析。
参考文献:
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1.Goss GA. Prog Proc Am Soc Clin Oncol 2000;19:599a. abstract.
2.DeMatteo RP. Ann Surg 2000;231:51-8.
3.Joensuu H. N Engl J Med 2001;344:1052-6.
4.Van Oosterom AT. Lancet 2001;358:1421-3.
原创作者 钱浩然
浙江大学医学院附属邵逸夫医院普外科
主任医师
相关经历 :
中国医师协会外科医师分会胃肠间质瘤专家委员会委员，中国抗癌学会胃肠间质瘤专业委员会委员，CSCO-GIST专家委员会委员，浙江省抗癌学会胃肠道间质瘤协作组秘书
临床专业方向 :
胃癌、大肠癌和胃肠间质瘤的基础和临床研究
本文原创作者为钱浩然医师，已获得作者授权发布。
备注
其中未在中国大陆获批的治疗方法，请以NMPA批准适应症为准。本内容仅供医疗卫生专业人士学习使用，不构成实际治疗建议。
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