在过去50年中，ERBB2的发现是癌症研究中的一项重大突破。在乳腺癌（BC）领域，约15%~20%患者存在ERBB2扩增或过表达，这种情况与患者的治疗应答下降、疾病侵袭及不良结局之间存在相关性。
ERBB2可编码BC的生物标志物，即受体酪氨酸蛋白激酶erbB2，也称人表皮生长因子受体2（HER2），对HER2的研究推动了包括单克隆抗体（mAb）、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和抗体药物偶联物（ADC）在内的HER2靶向药物研发。每类药物单独使用均可改善BC患者的临床结局，不同HER2靶向药物的组合和序贯治疗方案可显著延长晚期患者的生存期。本文总结最新综述中HER2靶向药物在晚期HER2+ BC患者中的应用进展及未来发展方向，供临床工作者参考。
一、晚期HER2+BC患者治疗流程中的HER2靶向药物及治疗方案
1. 晚期HER2+ BC患者治疗流程中的HER2靶向药物
自1987年科学家将HER2作为BC生物标志物以来，随着研究的不断深入，目前已有多种HER2靶向药物用于晚期HER2+ BC患者的治疗，该综述综合了多项研究制定了相关治疗流程（见图1），涵盖了mAb、TKI和ADC类药物（多数已在我国上市）。
图1 晚期HER2+ BC患者的治疗流程
图片改编自Marra A, Chandarlapaty S, Modi S. Management of patients with advanced-stage HER2-positive breast cancer: current evidence and future perspectives. Nat Rev Clin Oncol. 2024 Mar;21(3):185-202. (Fig. 2)
a对于早期未接受帕妥珠单抗治疗，且无疾病间隔在6~12个月的患者，考虑将曲妥珠单抗-帕妥珠单抗-紫杉类（THP）作为一线治疗方案。
b紫杉醇或白蛋白紫杉醇可用于替代多西他赛作为化疗方案中的主要药物。对使用紫杉类药物存在安全问题的特定患者，可以考虑使用长春瑞滨代替紫杉类药物。
c根据中枢神经系统转移征象考虑联合局部干预治疗（放疗或手术）。
dT-DXd与Tucatinib-卡培他滨-曲妥珠单抗方案可互换用作疾病进展后活动性中枢神经系统转移的患者的一线治疗。
e目前尚无有关T-DXd或含Tucatinib方案治疗后相关疗效的数据
THP：乳腺癌联合治疗方案，其中T代表紫杉类，包括多西他赛、紫杉醇、白蛋白紫杉醇，H为曲妥珠单抗，P为帕妥珠单抗；HER2：人表皮生长因子受体-2；ER：雌激素受体；T-DXd：德曲妥珠单抗；T-DM1：恩美曲妥珠单抗；mAb：单克隆抗体；TKI：酪氨酸激酶抑制剂；ADC：抗体药物偶联物
2. THP是重要一线治疗方案
2001年，一项核心III期临床试验奠定了HER2靶向药物作为晚期HER2+ BC患者一线治疗的基础。该试验显示：对HER2+转移性乳腺癌（MBC）患者，在其标准治疗（简称SOC，方案为蒽环类+环磷酰胺或紫杉醇）中加用曲妥珠单抗后，相比单纯SOC方案显著延长疾病进展时间（中位时间7.4月 vs. 4.6月，HR 0.51, 95CI% 0.41~0.63；p＜0.001），并显著延长总生存期（OS）（中位时间25.1月 vs. 20.3月，HR 0.80, 95CI% 0.64~1.00；p=0.046）。
后续的另一项III期试验（CLEOPATRA）则显示出双重HER2阻断的临床获益，该试验的最终结果显示：多西他赛+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（THP）方案相比多西他赛+曲妥珠单抗+安慰剂对照方案而言，患者OS达8年的比例更高（37% vs. 23%），且THP方案组中有16%的患者在8年后仍存活且无疾病进展。这些临床获益的证据确定了THP在晚期HER2+ BC患者中的一线治疗地位。（具体应用流程见图1，并图注a）。
在THP治疗方案具体执行中，多西他赛可与其它紫杉类药物（紫杉醇、白蛋白紫杉醇）相互替换，替换方案的疗效经CLEOPATRA证实与含多西他赛的THP方案相似。对紫杉类药物不适用的患者，相关研究证据支持使用长春瑞滨代替。此外，对合并雌激素受体阳性（ER+）的患者，研究支持THP联合内分泌治疗。（具体流程见图1，并图注b）。
尽管除THP方案外，还在一线环境中测试了其他HER2靶向药物及方案（MARIANNE研究），但到目前为止尚未发现超过THP疗效的方案。
3. 其他非一线治疗方案
一系列临床研究显示HER2 靶向药物在经其他同类药物治疗后BC疾病进展患者中仍然有效。其中一项试验表明：对基于曲妥珠单抗治疗后出现疾病进展的HER2+ MBC患者，后续予曲妥珠单抗+卡培他滨治疗相比单用卡培他滨显著延长了患者疾病进展时间（中位时间8.2月 vs. 5.6月，HR 0.69, 95CI% 0.48~0.97；p=0.03）。这些试验结果支持HER2靶向药物在疾病进展BC患者中的序贯使用。
在二线治疗中，ADC类药物恩美曲妥珠单抗（T-DM1）是可选药物之一，其核心研究（EMILIA）结果显示：对既往接受过曲妥珠单抗+紫杉类药物治疗的MBC患者而言，T-DM1治疗相比拉帕替尼-卡培他滨显著延长患者的OS和无进展生存期（PFS）。二线治疗中另一种可选的ADC类药物为德曲妥珠单抗（T-DXd），相关研究显示其相比T-DM1能更显著地延长患者OS。基于这些研究结果，多个国际指南推荐T-DXd作为MBC患者的二线首选方案（两种药物的具体应用流程见图1，并图注d、e）。
三线及以上治疗方案包含多种TKI类药物，其中拉帕替尼最先获批用于HER2+ MBC的治疗，但因其总体临床疗效有限而被后续研发的新型TKI制剂如奈拉替尼、Tucatinib和吡咯替尼逐渐取代，其中Tucatinib因其在中枢神经系统（CNS）MBC患者中的疗效和安全性而广受关注，是HER2+ MBC患者TKI治疗中的首选。此外，ADC类药物、曲妥珠单抗及与其特性相似的马吉妥昔单抗也可作为三线治疗的可选方案（具体应用流程见图1）。
二、晚期HER2+ 合并CNS转移的BC患者管理与HER2靶向治疗
HER2+ BC对CNS具有高度器官营养性，患者发生CNS转移的终生风险高达50%，但现有的多数HER2靶向治疗方案不能降低这一风险，因此在具体的患者治疗流程中应关注CNS转移后的靶向治疗方案制定问题。
目前，对于HER2靶向治疗对CNS转移瘤治疗疗效问题，临床研究中最有说服力的证据源于TKI，此类药物可有效通过血脑屏障发挥作用。最初的几项试验结果显示：奈拉替尼相比拉帕替尼治疗后患者的颅内客观缓解率（ORR）更高，且联用T-DM1的亚组研究表明颅内ORR均与T-DM1药物暴露无关。此后HER2CLIMB研究第一次证实了TKI类药物Tucatinib治疗CNS转移瘤的临床获益，研究显示：相比曲妥珠单抗+卡培他滨+安慰剂方案，曲妥珠单抗+卡培他滨+Tucatinib方案显著延长了患者的OS和PFS（具体应用流程见图1）。出于延缓或预防BC的CNS转移的目的，Tucatinib目前正在被研究用于经帕妥珠单抗+曲妥珠单抗一线治疗后转移的HER2+ BC患者的维持治疗（HER2CLIMB-05研究），以及联合T-DM1作为残存病灶患者的辅助治疗（CompassHER2 RD研究）。
除TKI外，mAB及ADC类药物也有部分前瞻性研究数据支持其对CNS转移瘤的疗效。尽管在通常情况下，单克隆抗体无法穿过血脑屏障，但由于肿瘤对屏障的诱导性破坏，可使单克隆抗体以异质的形式透过屏障发挥作用。其中一项研究（DESTINY-Breast 03）表明T-DXd具有良好的颅内活性，经治患者的颅内ORR达65%，28%的患者达到CNS完全缓解（具体应用流程见图1）。
尽管HER2靶向治疗在合并CNS转移的BC患者中具有一定疗效，但仍需合理地综合多学科诊疗方案进行患者管理，如必要时在靶向治疗基础上联合其他局部干预（放疗或手术）治疗（具体应用流程见图1，并图注c）。
三、HER2靶向药物在晚期HER2+ BC患者治疗中的安全性
HER2靶向药物的安全性是晚期HER2+ BC治疗流程中需要关注的第二项问题。总体上， HER2靶向药物引发的不良反应大体可归为血液学不良反应、心肺不良反应和消化道不良反应三类，不同类型药物引发各类不良反应在概率上存在差异（见图2）。
图2 HER2靶向药物在BC治疗中的相关不良事件
图片改编自Marra A, Chandarlapaty S, Modi S. Management of patients with advanced-stage HER2-positive breast cancer: current evidence and future perspectives. Nat Rev Clin Oncol. 2024 Mar;21(3):185-202. (Fig. 3)
HER2：人表皮生长因子受体-2；mAb：单克隆抗体；ADC：抗体药物偶联物；TKI：酪氨酸激酶抑制剂
除总体上的差异外，在mAb类药物相关研究中，相比多西他赛+曲妥珠单抗而言，THP治疗（增加帕妥珠单抗）组患者发生左心室功能障碍的概率更低。对于ADC类药物而言，尽管恶心等胃肠道症状是发生率较高的不良事件，但其中T-DM1 最常见的3~4级不良事件为血小板减少症和血清转氨酶浓度升高，而间质性肺疾病则是T-DXd用药中应重点考虑的药物毒性。
腹泻是所有TKI类药物的常见不良反应。研究显示：接受奈拉替尼/拉帕替尼-卡培他滨组患者分别有83.2%/66%的患者发生腹泻，甚至奈拉替尼组患者在事先预防状态下，仍有24%的患者出现3~4级腹泻。而联用Tucatinib方案中患者的腹泻多为1~2级且可控 （68%/80.6%），但应用Tucatinib治疗可观察到血清转氨酶水平呈3~4级可逆性升高。
四、晚期HER2+ BC的HER2靶向治疗与耐药
在晚期HER2+ BC治疗中，HER2靶向药物耐药是临床上需要关注的第三项问题，耐药机制的发生涉及肿瘤内HER2异质性与细胞内信号通路失调。
1. 肿瘤内HER2异质性
肿瘤内HER2异质性是指肿瘤内各细胞亚群间HER2分布和表达之间的差异，可能追溯到编码HER2的ERBB2，这种多样性表达导致肿瘤对HER2这一致癌驱动因子的依赖程度不同，继而导致HER2靶向治疗应答的差异。MARIANNE试验的事后分析显示：相较于同源肿瘤，携带异质性HER2肿瘤患者经HER2靶向治疗后PFS中位时间更短。
2. 细胞内信号通路失调
细胞内信号通路失调是指在HER2阻断后，细胞内可促进肿瘤进展的信号通路——包括磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B（PI3K-AKT）通路和小G蛋白-丝裂原活化蛋白激酶（RAS-MAPK）通路代偿性再激活引起的（见图3）。
图3 HER2靶向药物耐药的主要机制
图片改编自Marra A, Chandarlapaty S, Modi S. Management of patients with advanced-stage HER2-positive breast cancer: current evidence and future perspectives. Nat Rev Clin Oncol. 2024 Mar;21(3):185-202. (Fig. 4)
mAb：单克隆抗体；TKI：酪氨酸激酶抑制剂；ADC：抗体药物偶联物；EGFR：表皮生长因子受体；HER：人表皮生长因子受体；PD-1：程序性死亡受体-1；PD-L1：程序性死亡受体配体-1；TCR：T细胞抗原受体；MHC I：主要组织相容性复合体-I；RAS：大鼠肉瘤蛋白（小G蛋白）；NF1：引发神经纤维蛋白失活的致病基因；RAF：纤维肉瘤蛋白；MEK：分裂原活化抑制剂；ERK：细胞外信号调节激酶；PI3K：磷脂酰肌醇3-激酶；AKT：蛋白激酶B；mTOR：哺乳动物雷帕霉素靶蛋白；Rb：由成视网膜细胞瘤基因（RB基因）表达的参与调控细胞周期的DNA结合蛋白；ER：雌激素受体；CDK：细胞周期蛋白依赖性激酶
PI3K-AKT通路作为HER2下游信号激活的主要级联反应，与HER2靶向药物耐药密切相关，具体机制为PI3KCA突变继发PI3K-AKT通路的异常激活，从而影响某些靶向治疗（曲妥珠单抗、拉帕替尼）。PI3KCA突变可在约30%的HER2+ BC患者中被检测到，并与晚期患者接受HER2靶向治疗后更差的临床结局相关。
此外，相关研究也在HER2靶向治疗耐药患者中证实了存在如NF1（一种引发神经纤维蛋白失活的致病基因）突变引发RAS-MAPK通路的异常激活。这一改变可能导致肿瘤对某些靶向药物（曲妥珠单抗、Tucatinib）的敏感性降低。
总结与展望
HER2靶向治疗在晚期HER2+ BC治疗领域已取得大量成果，在具体治疗流程中，应以THP作为一线方案，综合考量患者包括CNS转移征象在内的多方面因素，合理利用mAb、TKI及ADC类药物，必要时联合多学科诊疗。在患者管理中，CNS转移瘤患者的管理、靶向药物安全性及耐药仍是临床工作者需要面对的三大问题。因此，探究HER2靶向治疗在CNS转移瘤患者中的最优方案，设计安全性更高的靶向药物，以及通过对HER2/ HER3双靶点抑制和肿瘤免疫逃逸等机制（见图3）的研究以改善耐药可能是未来HER2靶向治疗颇具前景的研究方向。
参考文献
Marra A, Chandarlapaty S, Modi S. Management of patients with advanced-stage HER2-positive breast cancer: current evidence and future perspectives. Nat Rev Clin Oncol. 2024 Mar;21(3):185-202.
